根据 2024 年 12 月发布的最新数据，肺癌已超越乳腺癌重新成为全球发病率最高的癌症，且死亡人数同样位居第一[1]。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是临床上最常见的病理类型。近年来，随着免疫治疗的兴起，化疗联合免疫治疗已成为不伴有可靶向驱动基因改变（AGA）的晚期 NSCLC 患者的一线标准治疗模式[3]。然而，仍有部分患者无法从免疫联合化疗中获益，可能因为化疗诱导的不同免疫状态会对联合疗法的协同效应产生了影响。因此，确定联合治疗的最佳用药时机成为了影响疗效的重要因素，近期发表在 Journal for ImmunoTherapy of Canncer 的一项研究[4]就对这个话题进行了探索。
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图 1. 研究截图
不伴 AGA 的晚期 NSCLC 免疫联合治疗模式
根据《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2024 版）》，免疫联合化疗是驱动基因阴性晚期 NSCLC 一线治疗 I 级推荐方案。相关研究及主要数据如下[5]：
表 1. IV 期非鳞状 NSCLC 免疫联合化疗 III 期研究生存数据汇总
表 2. IV 期鳞状 NSCLC 免疫联合化疗 III 期研究生存数据汇总
指南中根据多项 III 期研究结果对化疗可联合的免疫检查点抑制剂（ICI）种类和剂量做出了推荐，但未针对免疫治疗介入时机作太多探讨。根据《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2024 版）》，免疫联合化疗时，ICIs 与化疗一样在 D1（每治疗周期第一天）使用[5]。
动物实验中观察到，与同时使用奥沙利铂和 PD-1 抑制剂相比，在奥沙利铂治疗后 3 天使用 PD-1 抑制剂可大大抑制肿瘤的进展[12]；与同时联合使用 PD-1 抑制剂相比，在顺铂治疗后 1 天使用 PD-1 抑制剂可显著增强抗肿瘤免疫反应[13]。
PD-1 抑制剂通过激活抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤细胞，而免疫反应与活化的 CD8+ T 细胞的细胞毒性作用和 PD-1 的表达程度密切相关[6-8]。顺铂等化疗药物可导致免疫原性肿瘤细胞死亡，从而促进肿瘤抗原特异性 CD8+ T 细胞的活化[9,10]。在急性炎症模型中，CD8+ T 细胞上的 PD-1 表达最初增加，随后减少，这与化疗诱导的抗原生成规律一致[11]。这些结果表明，化疗可能在不同时期引发免疫抑制或免疫激活反应，从而影响联合治疗的效果。
国内的一项 II 期研究[14]纳入了 30 例 T3、T4 或淋巴结阳性的食管癌患者，按 1:1 的比例随机分配给予化疗 D1+特瑞普利单抗 D3（试验组）或化疗 D1+特瑞普利单抗 D1（对照组）治疗，随后两组分别有 11 和 13 名患者接受了手术治疗。结果发现试验组和对照组的病理完全缓解（pCR）率分别为 36% 和 7%（P = 0.079）。虽然结果未达统计学阳性，但提示免疫介入时机的不同可能带来不同的联合治疗疗效，值得扩大样本量进行进一步探索。
Journal for ImmunoTherapy of Canncer 上发表的这篇研究[4]在对比 29 例 NSCLC 患者化疗前后外周血单核细胞（PBMC）变化后发现，铂类化疗后 CD8+ T 细胞上 PD-1 的表达在 D1 和 D2 下调，在 D3 恢复甚至较前升高，而在 D5 和 D7 降至基础水平；随后又在化疗后不同时间给予 NSCLC 患者 PD-1 抑制剂，以验证其对体外化疗后不同时间 CD8+ T 细胞功能的影响，同样发现在 D3 应用 PD-1 阻断剂可显着恢复 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性。
研究人员在小鼠上验证以上结论后展开了一项真实世界研究，纳入了 170 例至少存在一个可测量病灶（参考 RECIST v1.1）且既往接受过 PD-1/PD-L1/CTLA-4 抑制剂治疗的 NSCLC 患者，分别在治疗周期的 D3（序贯治疗组，n = 102）和 D1（同期治疗组，n = 68）给予 PD-1 抑制剂。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），关键次要终点为疾病控制率（DCR）、临床获益率及安全性。研究采用倾向性评分平衡两组之间的基线差异，匹配后两组间基线特征均衡可比（两组各 62 名患者）。
图 2. 研究设计
结果发现，序贯治疗组与同期治疗组相比，ORR（67.74% vs. 37.10%）和 DCR 均显著提高（98.39% vs. 80.64%）。
图 3. 研究 ORR 和 DCR 结果
序贯治疗组相较于同期治疗组 mPFS 明显更长（14.4 个月 vs 8.3 个月；P = 0.0013），肿瘤退缩也更为显著。
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图 5. 倾向性评分前（左）后（右）两组肿瘤退缩情况对比
随后，研究人员采集了两组中部分患者的外周血进行回顾性事后分析，验证了前文中临床前研究部分得出的结论。
肺癌作为全球发病人数和死亡人数最高的恶性肿瘤，其治疗始终面临诸多挑战。免疫治疗的出现和广泛应用为晚期患者带来了新的希望，但我们对于治疗时机、治疗模式、治疗时长等的研究还不充分。本研究依靠基础研究结果和真实世界数据证实化疗联合免疫治疗的策略中，免疫介入的最佳时机为 D3。本研究是探索不伴 AGA 晚期 NSCLC 患者免疫治疗时机的首个人体、多中心、前瞻性临床研究，期待未来更长时间的随访，为更好地实施免疫治疗提供更多依据。
[1] Filho AM, Laversanne M, Ferlay J, Colombet M, Piñeros M, Znaor A, Parkin DM, Soerjomataram I, Bray F. The GLOBOCAN 2022 cancer estimates: Data sources, methods, and a snapshot of the cancer burden worldwide. Int J Cancer. 2024 Dec 17. doi: 10.1002/ijc.35278. Epub ahead of print. PMID: 39688499.[2] National Comprehensive Cancer Network . NCCN clinical practice guidelines in oncology: Non-small cell lung cancer, version 4. Available from: https://www.nccn.org/guidelines/.[3] Riely GJ, Wood DE, Ettinger DS, et al. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024 May;22(4):249-274. doi: 10.6004/jnccn.2204.0023. PMID: 38754467.[4] Huo Y, Wang D, Yang S, et al Optimal timing of anti-PD-1 antibody combined with chemotherapy administration in patients with NSCLCJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2024;12:e009627. doi: 10.1136/jitc-2024-009627.[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024 版）.[6] Liu B, Hu X, Feng K, et al. Temporal single-cell tracing reveals clonal revival and expansion of precursor exhausted T cells during antiPD-1 therapy in lung cancer. Nat Cancer 2022;3:108–21.[7] Wu TD, Madireddi S, de Almeida PE, et al. Peripheral T cell expansion predicts tumour infiltration and clinical response. Nat New Biol 2020;579:274–8.[8] Mazzaschi G, Facchinetti F, Missale G, et al. The circulating pool of functionally competent NK and CD8+ cells predicts the outcome of anti-PD1 treatment in advanced NSCLC. Lung Cancer (Auckl) 2019;127:153–63.[9] Bezu L, Sauvat A, Humeau J, et al. eIF2α phosphorylation is pathognomonic for immunogenic cell death. Cell Death Differ 2018;25:1375–93.[10] Beyranvand Nejad E, van der Sluis TC, van Duikeren S, et al. Tumor Eradication by Cisplatin Is Sustained by CD80/86-Mediated Costimulation of CD8+ T Cells. Cancer Res 2016;76:6017–29.[11] Bally APR, Austin JW, Boss JM. Genetic and Epigenetic Regulation of PD-1 Expression. J Immunol 2016;196:2431–7.[12] Fu D, Wu J, Lai J, et al. T cell recruitment triggered by optimal dose platinum compounds contributes to the therapeutic efficacy of sequential PD-1 blockade in a mouse model of colon cancer. Am J Cancer Res 2020;10:473–90.[13] He X, Du Y, Wang Z, et al. Upfront dose-reduced chemotherapy synergizes with immunotherapy to optimize chemoimmunotherapy in squamous cell lung carcinoma. J Immunother Cancer 2020;8:e000807.[14] Xing W, Zhao L, Zheng Y, et al. The Sequence of Chemotherapy and Toripalimab Might Influence the Efficacy of Neoadjuvant Chemoimmunotherapy in Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Cancer-A Phase II Study. Front Immunol 2021;12:772450.
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