乳腺癌是全球女性最为常见的恶性肿瘤。2022 年，全球乳腺癌新发病例达 230 万例，死亡 67 万例[1]。同年，中国乳腺癌新发病例约 35.7 万例，死亡病例约 7.5 万例[2]，严重威胁女性健康。
HER2 是乳腺癌中的重要治疗靶点，抗 HER2 治疗的出现显著改善了 HER2 阳性乳腺癌患者的预后，开启了精准靶向治疗时代。其中，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借其在 DESTINY-Breast（DB）系列研究展示的卓越疗效，不仅改写了 HER2 阳性乳腺癌的治疗格局，还为 HER2 低表达乳腺癌开辟了全新的治疗路径，在乳腺癌治疗史上留下浓墨重彩的一笔。「丁香园肿瘤时间」特邀吉林省肿瘤医院陈飞教授回顾 2024 年德曲妥珠单抗在乳腺癌治疗领域的重要进展，深入解读研究数据及其临床意义。
重塑 HER2 阳性晚期乳腺癌治疗格局
DB03：夯实德曲妥珠单抗在 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗优选地位
HER2 阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的 15%～20%[3]。近年来，随着基于 DB03 研究阳性结果，德曲妥珠单抗获批上市并开启了 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗的全新时代。
DB03 是首个头对头比较德曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗中疗效的 Ⅲ 期临床研究。此前，在 2022 年圣安东尼奥国际乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的 DB03 研究结果显示，德曲妥珠单抗组无进展生存期（PFS）获益明显（28.8 个月 vs. 6.8 个月），约为恩美曲妥珠单抗组的 4 倍[4]。
2024 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DB03 研究更新了生存结果[5]。截至 2023 年 11 月 20 日，德曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗组的中位总生存期（OS）分别为 52.6 个月和 42.7 个月。相较恩美曲妥珠单抗，德曲妥珠单抗显著降低死亡风险 27%（HR = 0.73，95% CI：0.56～0.94）。此外，德曲妥珠单抗组在研究者评估的 PFS、PFS2、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）等均显示出与既往一致的获益：德曲妥珠单抗组不仅将中位 PFS 延长了 3 倍（29.0 个月 vs 7.2 个月，HR = 0.30；95% CI，0.24～0.38），同时显著改善中位 PFS2，达到恩美曲妥珠单抗组的近 2 倍（45.2 个月 vs 23.1个月，HR = 0.53，95% CI 0.41～0.68）；德曲妥珠单抗组 78.9% 的 ORR 显著高于恩美曲妥珠单抗组的 36.9%，德曲妥珠单抗组的中位 DoR 为 30.5 个月，是恩美曲妥珠单抗组的近 2 倍（vs 17.0 个月），这一指标的显著差异表明， 德曲妥珠单抗能为更多患者带来快速肿瘤缓解，且缓解持久。
DB03 主要研究终点 BICR mPFS 数据
2024 ASCO 正式公布 DB03 研究 OS 结果
陈飞教授点评：
此前，德曲妥珠单抗凭借在 DB03 研究中 PFS 的突破性改善，已被国内外权威指南一致推荐为 HER2 阳性晚期乳腺癌的二线治疗方案。2024 年 DB03 研究更新的数据表明，德曲妥珠单抗二线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌成功将 PFS 获益转化为 OS 获益，进一步巩固了其作为 HER2 阳性晚期乳腺癌二线标准治疗方案的地位，亦为临床医生和 HER2 阳性晚期乳腺癌患者实现长生存增加了信心。此外，PFS2 的显著延长提示德曲妥珠单抗治疗进展后继续使用其它治疗，患者仍可从前线德曲妥珠单抗治疗中持续获益，为 HER2 阳性晚期乳腺癌治疗的排兵布阵提供了参考依据。基于 DB03 研究，一系列国内外权威指南皆进行了相应的更新和改写，自 2024 年起，《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）及中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范-精要版》将德曲妥珠单抗作为 HER2 阳性转移性乳腺癌（无论是否存在脑转移）二线治疗的唯一「推荐」用药[6]。
HER2 阳性转移性乳腺癌的治疗方案
DB12：突破 HER2 阳性乳腺癌脑转移治疗困境
HER2 阳性乳腺癌脑转移发生率较高，可达 30%～55%[7]。由于血脑屏障的限制，系统性治疗药物难以起效，导致预后普遍较差。近年来，新一代 ADC 药物德曲妥珠单抗在一系列临床研究的脑转移治疗中展示出卓越的疗效。
DB01、02、03 研究脑转移探索性汇总分析表明，德曲妥珠单抗可有效控制脑转移病灶，是一种有前景的治疗选择[8]。与对照组相比，德曲妥珠单抗组中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）显著延长（经治/稳定性脑转移：12.3 个月 vs 8.7 个月；未经治/活动性脑转移：18.5 个月 vs 4.0 个月）。
2024 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以 LBA 形式公布的 Ⅲb/Ⅳ 期 DB12 研究为德曲妥珠单抗治疗脑转移人群的疗效带来大样本前瞻性研究的直接证据[9]。研究显示，德曲妥珠单抗治疗基线伴脑转移的 HER2 阳性乳腺癌患者，中位 PFS 为 17.3 个月，12 个月 PFS 率为 61.6%，稳定性和活动性脑转移患者显示出一致的 12 个月 PFS 率，分别为 62.9% 和 59.6%。对于 CNS-PFS，德曲妥珠单抗在稳定性和活动性脑转移患者中也显示出一致的 12 个月 CNS-PFS 率，分别为 57.8% 和 60.1%。
DB12 研究 PFS 结果
脑转移队列 12 个月的 CNS PFS 率
陈飞教授点评：
目前，国内外指南均推荐乳腺癌脑转移治疗以手术切除、全脑放射治疗（WBRT）和立体定向放射治疗（SRS）等局部治疗为主[2,10]。尽管局部治疗可以快速控制颅内转移症状，但多次或大范围的手术或放疗易引起相关并发症，可能会影响患者的认知功能，导致生存时间及生活质量的明显下降[11]。DB12 研究再次证实了德曲妥珠单抗出色的颅内和全身疾病控制效果，为 HER2 阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者提供了全身治疗的新选择，并为延缓颅内手术或放疗，保护患者认知功能带来了可能性。2023 年 ESMO 晚期乳腺癌指南中，德曲妥珠单抗成为 HER2 阳性转移性乳腺癌非活动性脑转移二线治疗的唯一推荐方案[10]。
开创 HER2 低表达乳腺癌治疗先河，探索抗 HER2 治疗极限
DB-04：开辟 HER2 低表达全新赛道
具有里程碑意义的 DB04 研究将 HER2 低表达（IHC 1 + 或 2 + /FISH 阴性）确定为乳腺癌新的靶向治疗亚型。在乳腺癌中，约 45%～55% 呈 HER2 低表达状态[12]，而德曲妥珠单抗为这部分过往被认为无法从抗 HER2 治疗中获益的患者，带来接受抗 HER2 治疗的机会和希望。
2022 年 ASCO 及《新英格兰医学期刊（NEJM）》同步报道 DB04 研究的首次分析获得 PFS 和 OS 双阳性结果[13]。截至 2022 年 1 月 11 日，中位随访时间 18.4 个月时，在 HR+ 患者中，德曲妥珠单抗组 BICR 评估的 PFS 相较于 TPC 组显著延长（10.1 个月 vs 5.4 个月，HR = 0.51）；在 HR- 患者中，德曲妥珠单抗组相较于 TPC 组显示出一致的 PFS 获益（8.5 个月 vs 2.9 个月，HR = 0.46）。
2023 年 ESMO 大会更新了 DB04 研究延长随访的最新疗效和安全性结果[14]，进一步夯实了德曲妥珠单抗在 HER2 低表达转移性乳腺癌中的标准治疗地位。经过 32 个月中位随访时间，ITT 人群中，与接受医生选择化疗（TPC）的患者相比，德曲妥珠单抗显著延长既往接受过 1～2 线化疗的 HER2 低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者的中位 OS（22.9 个月 vs 16.8 个月），死亡风险降低 31%（HR = 0.69，95% CI 0.55～0.86）；在 HR+ 队列人群中，德曲妥珠单抗组的中位 OS 达 23.9 个月，而 TPC 组为 17.6 个月（HR = 0.69，95% CI 0.55～0.87）。
DB04 研究 OS 结果
陈飞教授点评：
DB04 研究打破了自 HER2 被发现的四十年来阴阳二分类的传统格局，将乳腺癌获益人群从 HER2 阳性拓展到 HER2 低表达，重塑了乳腺癌抗 HER2 治疗格局，是乳腺癌治疗史上的一次革命性突破。基于 DB04 研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）均批准了德曲妥珠单抗用于 HER2 阳性及 HER2 低表达转移性乳腺癌二线及以上治疗的适应症。《美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南》将德曲妥珠单抗作为 HER2 低表达晚期乳腺癌患者二线治疗的推荐方案[15]。2024 版和 2025 版 CBCS & CSOBO 指南亦将德曲妥珠单抗作为 HR+/HER2 低表达转移性乳腺癌唯一「推荐」的 ADC 药物[5]。
DB06：探索更前线治疗可能，惠及更广泛患者群体
在 DB04 基础上，DB06 研究探索了德曲妥珠单抗治疗既往至少接受一次内分泌治疗、未经化疗的 HR+/HER2 低表达或 HER2 超低表达（定义为 IHC 0 伴有膜染色，即 IHC > 0 且 < 1+）晚期乳腺癌的疗效和安全性。主要终点是经盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的 HER2 低表达人群的 PFS。关键次要终点包括经 BICR 评估的意向治疗人群（ITT）的 PFS 以及 HER2 低表达和 ITT 人群的 OS。DB06 研究以 LBA 形式在 2024 ESMO 年会发布[16]，并在 NEJM 发表。结果显示，相比化疗，德曲妥珠单抗可显著延长意向治疗（ITT）人群的中位 PFS（13.2 个月 vs 8.1 个月），疾病进展或死亡风险降低 37%（HR = 0.63，95% CI：0.53～0.75）。在 HER2 低表达人群（13.2 个月 vs 8.1 个月）和 HER2 超低表达人群（13.2 个月 vs 8.3 个月）中均表现出一致的 PFS 获益。同时，患者报告结局（PRO）显示，相较化疗，德曲妥珠单抗可显著延长患者疼痛至恶化时间，并改善身体功能、情感功能、疲劳等生活质量指标[17]。
DB06 研究 HER2 低表达、ITT、HER2 超低表达人群 PFS 分析
陈飞教授解读：
DB06 研究在 DB04 研究的基础上进一步扩展了德曲妥珠单抗的适用人群，将其引入 HER2 超低表达人群，并在更前线治疗中应用。这为既往接受过 ≥ 1 线基于内分泌治疗的 HR+/HER2 低表达和 HER2 超低表达患者带来了治疗新选择，更是为 CDK4/6 抑制剂经治后不能继续从内分泌 ± 靶向治疗中获益的人群带来了前所未有的生存改善。DB06 研究的结果不仅有望革新 HR+ 晚期乳腺癌患者的诊疗实践，也进一步引发了临床及乳腺病理亚专科对于 HER2 新分型的思考。基于 DB04 与 DB06 的开创性结果，《乳腺癌 HER2 检测指南（2024 版）》明确了 HER2 阳性、HER2 低表达、HER2 超低表达的标准[18]，进一步推动分子病理引导的乳腺癌精准诊疗，使更多患者可获得合适的治疗方案。而在近日发布的《CBCS & CSOBO 乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025 版）》[19]中，新增标注「对于 CDK4/6i 经治、未经化疗的 HER2 低表达和超低表达人群，尚未获批适应证，基于 DB06 研究的结果，可酌情应用德曲妥珠单抗」，肯定了德曲妥珠单抗在 HER2 低表达和 HER2 超低表达患者中的应用价值。
HR 阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌的治疗方案
德曲妥珠单抗被纳入医保目录，惠及更广大乳腺癌患者群体
2024 年 11 月，中国国家医疗保障局公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024 年）》[20]。此次更新中， 德曲妥珠单抗被纳入医保范围，可报销的适应症包括：
既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者；
既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6 个月内复发的，不可切除或转移性 HER2 低表达成人乳腺癌患者。
德曲妥珠单抗的疗效历经 DB 系列研究一再确证，并已得到诸多指南和专家共识的共同认证。如今，2024 年国家医保目录已将德曲妥珠单抗适应症纳入医保范围，并已于 2025 年 1 月 1 日起正式执行，不仅为医生和患者提供更多的治疗选择，延长患者生存期和提高生活质量，还大大减轻了患者的经济负担，使更多乳腺癌患者负担得起先进的治疗手段，切实地造福广大患者。
专家介绍
陈飞 教授
吉林省肿瘤医院内四科主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组专家
中国抗癌协会乳腺癌专委会青委
中国抗癌协会胃癌专委会青委
中国抗癌协会中西整合乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会感染性肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会患者教育专委会委员
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会委员
北京肿瘤防治研究会乳腺癌专委会委员
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会常委
吉林省抗癌协会乳腺癌专委会常委
吉林省生命关怀协会肿瘤心理专委会委员
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：唐颖
内容审核：李淳
题图来源：丁香园创意团队
参考文献
