伴随 2025 的新年钟声，CheckMate-649 研究的五年随访结果在 1 月的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上如约而至。作为全球首个成功的胃癌一线免疫治疗 III 期研究，CheckMate-649 自从 2022 年 ASCO GI 上公布了 2 年随访结果起，至今从未缺席大会；一路走来，CheckMate-649 2 年、3 年、4 年全球及中国亚组数据在不断刷新该领域随访纪录的同时，也用扎实的工作为行业树立了表率，屡屡提醒着我们：研究的成功并不是终点，让患者活得更长才是。
而如何衡量肿瘤患者的长生存获益？5 年生存率无疑仍是目前应用最广泛、最直观的「金标准」。这也赋予了本次结果特殊而重大的意义：它填补了单纯化疗时代后，晚期胃癌一线 5 年生存数据长期的空白。至此以后，晚期胃癌的治疗便不再是「摸着石头过河」，广大患者和医生梦寐以求的「胃癌慢病化」也不再只流于愿景和口号：从临床诊疗到后续研究开展，CheckMate-649 的 5 年数据都将成为未来参照、对比乃至争取超越的对象，让患者的长期生存目标变得「有据可循」。如果说 5 年前 CheckMate-649 的成功宣告了晚期胃癌一线免疫治疗「0 的突破」，那么此次数据的公布，则标志着晚期胃癌真正迈入了以 5 年以上「慢病化」管理为目标的全新阶段；至此，胃癌的治疗又一次翻开了新的一页。
5 年生存率近 1/4
树立胃癌长生存标杆
CheckMate-649 是全球首个成功的探索一线免疫治疗方案（纳武利尤单抗 + 化疗）用于晚期胃癌治疗的 III 期研究。研究主要结果于 2020 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会首次公布；并于 2021 年美国癌症研究协会（AACR）大会上首次披露了研究预设的中国亚组数据，获益幅度相比全球人群更为亮眼，引发了学术界轰动，也确立了一线免疫治疗 + 化疗在中国晚期胃癌中的标准地位。本次 ASCO GI 大会公布了该研究全球人群与中国人群的 5 年随访结果[1]，这也是目前免疫治疗在该领域唯一的五年长生存数据。
最低随访 61.2 个月时，患者 5 年 OS 率达 24%——这是 CheckMate-649 中国亚组最终交出的答卷（CPS ≥ 5 人群）（图 1）。不论和对照组（8%）还是既往 IV 期胃癌的临床数据（约 7%）[2]相比，纳武利尤单抗 + 化疗均在 5 年 OS 率这一核心生存指标方面均取得了 3 倍甚至更高的改善。对于长期以来治疗手段匮乏、诊疗进步缓慢的晚期胃癌而言，如此大踏步式的生存率提升是以往难以想象的，相信足以使所有临床医生的精神都为之一振。在不限制 PD-L1 CPS 表达的全人群中，也观察到了近似的 5 年 OS 率改善幅度（20% vs. 7%）。
如何评价这组数据的意义？个人认为是划时代的：其一，首次以 5 年的长随访数据充分证实了纳武利尤单抗 + 化疗方案的长生存获益、夯实了其临床标准地位；其二，也在免疫治疗时代首次为晚期胃癌确立了清晰的 5 年长生存目标，让临床医生有了充分的底气面对患者和家属「有多大机会活过 5 年」的「灵魂拷问」。
图 1：CheckMate-649 中国亚组 5 年随访：OS
从图上看，5 年随访的 OS K-M 曲线也呈现出非常标准的「喇叭开口」状，两组的曲线从最初即完全分离，表明纳武利尤单抗 + 化疗起效迅速，且生存获益在长期随访中非常稳定，贯穿始终。这点通过回顾历年 CheckMate-649 中国亚组更新的随访结果也可见一斑：尽管随访时间不断延长，OS 的风险比（HR）数值却几乎没有任何波动（表 1）。不仅如此，免疫治疗组的 OS 曲线走势至后期已接近水平，5 年与 4 年 OS 率相比仅下降 1%，提示有高达近 1/4 的患者可能已实现了长期带瘤生存，其 OS 还有望持续延长，即某种程度上可认为已实现了「胃癌慢病化」的目标。
表 1：CheckMate-649 中国亚组历次随访公布的 OS HR
此外，从 CheckMate-649 中国亚组五年随访较低的 OS HR 绝对数值也可看出，纳武利尤单抗 + 化疗在中国患者中的总体获益幅度非常优秀，中也属于佼佼者，一定程度上可作为国内临床医师选择治疗方案时的参考。
在安全性方面，CheckMate-649 一如既往地交出了令人安心的最终答卷，纳武利尤单抗 + 化疗在长达 5 年的随访期间安全可控，中国亚组 3/4 级严重 TRAE 的发生率仅为 19%，具有潜在的免疫学病因的 3/4 级 TRAE 发生率不足 7%，整体与 4 年随访时一致，未报告新的安全性信号；加之过去几年来免疫治疗在国内临床中已被广泛应用，临床医师对 AE 管理已积累了大量经验，为「胃癌慢病化」的管理提供了良好的安全保障。
更多数据引发深层思考
精准治疗时代机遇与挑战并存
在研究总体 OS 获益优秀的基础上，下一个问题也随之而来：是否存在某部分特定患者，相比其他患者具有更佳的长生存潜力？随着胃癌精准治疗的探索深入，临床对于免疫治疗的疗效预测指标有着迫切需求，CheckMate-649 也顺应这一趋势，于 4 年随访数据发布时率先披露了基于 18 周时患者应答水平的生存分析。本次更新的 5 年随访数据显示，中国亚组中，对于在前 18 周时已达到部分缓解/完全缓解（PR/CR）的中国患者，其后续 4 年 OS 率可高达 35%（CPS ≥ 5 人群）（图 2），持续提示患者从纳武利尤单抗 + 化疗中取得应答与长期生存密切相关。
图 2：CheckMate-649 中国亚组 5 年随访：基于 18 周时最佳应答情况的里程碑 OS（CPS ≥ 5）
换言之，只要患者接受纳武利尤单抗 + 化疗、并在 18 周内取得应答（CPS ≥ 5 人群 ORR：68%），即有超过 1/3 的机会实现 4 年以上的长期生存，这一比例是免疫治疗组的 SD/PD 患者的近 4 倍（9%，HR 0.40），是化疗组 CR/PR 患者的近 2 倍（18%）。在以长生存为目标的背景下，以上数据可帮助医师根据用药后的短期反应及时调整后续治疗策略和目标，因而具有重要临床意义；从中也可看出，纳武利尤单抗 + 化疗不仅短期有效率高（接近 70%），且能充分地将其转化为长期生存，这也是其综合疗效优异的基础。
精准治疗的大背景下，另一组备受关注的数据当属研究中 PD-L1 CPS < 5、尤其是 CPS < 1 的患者的疗效情况：就在去年 9 月，美国食品药品监督管理局（FDA）曾召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，围绕 PD-1 + 化疗方案在胃癌中是否需要考虑患者 PD-L1 CPS 表达水平展开讨论，并特别关注了其中 CPS < 1 的人群。本次 CheckMate-649 五年随访数据中，也披露了中国亚组中 CPS < 5、CPS < 1 人群的疗效情况（图 3），在回应学术界关注热点的同时也反映出研究主办方严谨的科学精神。
图 3：CheckMate-649 中国亚组 5 年随访：不同 PD-L1 CPS 亚组人群的 OS、PFS、ORR
本次公布的数据中，对于中国亚组 CPS < 1、CPS < 5 的患者，其 OS HR 分别为 0.72、0.77，相比之前 FDA 基于 3 项 III 期研究分析得出的全球人群数据（CPS < 1/5 人群 OS HR：0.91/0.89，图 4），有所改观；其 PFS、ORR 也均观察到了一致的获益趋势。是否中国人群获益更高，尚未可知，由于样本量较小，其获益还需进一步验证。
图 4：3 项 III 期研究中 MSS/pMMR 人群 OS 森林图（FDA 分析）
结语
相信所有关注胃癌治疗发展的人都能清晰记得，首次看到 CheckMate-649 中国亚组优异疗效数据时激动的心情。从当初的首开先河到如今的迈过 5 年大关，其意义绝不仅仅是数字上的变化：正如开头所言，癌症治疗的目标始终是「长生存」，而 5 年生存率常被视为癌症治疗的一个重要里程碑，只有当 III 期临床研究数据证明某种疗法能使得相当数量的患者取得 5 年以上的生存，我们才能有充足的信心认为患者的治疗结局得到了实质性的改善，晚期胃癌开始了从「绝症」到「慢病」的转变。
而本次公布的 CheckMate-649 五年随访结果，正是标志着这一转变切实发生的关键转折点，中国人群高达近 1/4 的 5 年生存率颠覆了既往的经验，无可争议地证实了纳武利尤单抗 + 化疗方案的长生存获益，也为后续所有临床医师和研究者树立了新的标准，标志着晚期胃癌的治疗步入了以 5 年以上长期生存为目标的全新阶段。
当然，我们对更高疗效和更长生存的追求永无止境；在以免疫治疗为基石的新时代背景下，胃癌的诊疗也仍有大量的问题摆着眼前，如：细分人群的精准治疗策略、一线免疫治疗进展后的治疗选择等。在此也希望所有同道未来能以 CheckMate-649 等优秀研究为表率，不满足于现状，在希望与挑战并存的征途上砥砺奋进，共同为患者的更长生存添砖加瓦。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容审核：季慧敏
项目审核：王安欣
题图来源：丁香园自制
参考文献
[1]. Shen, L. at el. First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer, gastroesophageal junction cancer, and esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 5-year (y) follow-up of Chinese pts from CheckMate 649. ASCO GI 2025, San Francisco, California, United States.
[2]. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2024. Atlanta: American Cancer Society; 2024.
[3]. Food and Drug Administration (US). Immune checkpoint inhibitors in patients with metastatic or unresectable HER2-negative gastric adenocarcinoma. FDA Briefing Document presented at: Oncology Advisory Committee Meeting; 2024 Sep 26.
