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副肿瘤综合征可表现为多种系统症状。这些综合征的识别十分重要，因为可能和疾病进展或肿瘤特征发生变化相关。外地口音综合征（Foreign Accent Syndrome, FAS）也称为言语声律障碍，特征是语言声韵和发音持续改变，导致患者说话表现出外地口音。
50 岁男性，主因诊断前列腺癌 20 个月，语言模式和声调发生变化就诊。20 个月前，患者行前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen, PSA）筛查，显示 PSA 达到 67 ng/mL。患者无症状。经过活检，证实为 Gleason 4+5 = 9 分，5 组前列腺腺癌，没有小细胞/神经内分泌前列腺癌（Neuroendocrine Prostate Cancer, NEPC）特征，7/12 针高级别疾病阳性。分期 CT 显示腹膜后淋巴结增大，提示转移性疾病，无内脏转移。骨扫描未发现骨转移。诊断为转移性激素敏感性前列腺癌（Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer, mHSPC），T3N1M1。肿瘤基因检测显示 RB1 丢失，低肿瘤突变负荷，微卫星稳定疾病，TMPRSS2-ERG 融合，没有驱动突变。患者接受雄激素剥夺（Androgen Deprivation Therapy, ADT），阿比特龙和泼尼松治疗，并行前列腺及盆腔局部放疗。患者对治疗具有显著 PSA 反应，开始阿比特龙+泼尼松治疗后 PSA 检测不到。诊断 mHSPC 后约 20 个月，患者报告显著典型语言模式改变，成为持续 「 爱尔兰土语 」 口音。患者是英格兰人，从未去过爱尔兰，也从来没用爱尔兰口音说过话，仅在 20 多岁时结交过住在英格兰的爱尔兰朋友。患者口音无法控制，所有背景下均使用爱尔兰口音，并逐渐发展为持续状态。口音改变前患者没有任何头部创伤，心理疾病或精神压力。患者报告体重降低有所降低，但是没有其他症状。体格检查未发现神经或精神异常。头部核磁正常。腹部和盆腔 CT 显示新发右侧盆腔膀胱上部淋巴结簇，提示疾病进展。PSA 测不到。患者继续 ADT，阿比特龙和泼尼松治疗。由于前列腺癌进展，3 月后再次就诊。患者依旧使用爱尔兰土语口音。此外，患者还出现排尿困难，下腹部不适和间断性右下肢疼痛症状。体检发现右下腹轻微压痛，无其他异常。胸腹盆腔强化 CT 显示大型盆腔软组织肿物显著进展（图 1），大块型淋巴结，肝脏和骨转移。肝转移为多发，2～3 cm。骨扫描显示右侧股骨和第 8 右后肋示踪剂活性增加，考虑骨转移疾病。图 1 腹部 CT 显示盆腔肿物（来源 DOI：10.1136/bcr-2022-251655）化验显示 PSA 检测不到，血浆癌胚抗原升高至 183.8 ng/mL（正常 ≤2.5 ng/mL），嗜铬素 A 升高至 103 ng/mL（正常＜93 ng/mL）。乳酸脱氢酶正常。影像学进展，以及 PSA 正常和神经内分泌标志物升高提示 NEPC 转化可能，病理证实 NEPC 转化（图 2）。图 2 盆腔肿物病理（A）HE 染色（B）CD56 阳性（C）突触素阳性（来源 DOI：10.1136/bcr-2022-251655）图 3 副肿瘤标志物检测阴性（来源 DOI：10.1136/bcr-2022-251655）诊断为 NEPC 后，使用多西他赛和卡铂治疗，转移性右侧股骨病灶行姑息性放疗。经过 2 周期化疗后，患者出现腿部无力性上升肌肉松弛型瘫痪，并最终发展至上肢，考虑格林巴利或 Lambert-Eaton 综合征。患者接受静脉免疫球蛋白治疗。行腰穿，发现脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）蛋白升高（161 mg/dL），葡萄糖正常（157 mg/dL），没有白细胞或红细胞。未行副肿瘤或其他检查。患者脑核磁发现多发幕上和幕下转移性疾病（图 4）。图 4 脑核磁（来源 DOI：10.1136/bcr-2022-251655）由于临床迅速恶化，化疗后疾病进展，患者进行家庭看护，很快死亡。患者的爱尔兰土腔口音保持至死亡[1]。FAS 或假性 FAS 是一种罕见而复杂的情况。FAS 是一种临床诊断，常由左侧脑半球受损导致，最常见的原因是卒中[2]。少见病因包括单发左中央前回肿瘤，乳腺癌颅内转移和抗-N-甲基-d-天冬氨酸受体脑炎[1]。也有 FAS 和结构性或炎症病因无关的记录，这被称为功能性或心因性 FAS，和头部创伤或心理疾病史相关[3]。本例患者 FAS 的鉴别诊断包括结构性（脑转移或卒中），心理/功能性和副肿瘤神经疾病（Paraneoplastic Neurological Disorder, PND）。患者无脑部创伤或心理疾病史，最初出现语韵障碍后脑核磁未见脑转移或卒中征象，支持 FAS 的原因是 PND。此外，上行性瘫痪也符合 PND。副肿瘤综合征是肿瘤通过激素，免疫或未知因素介导的系统症状。前列腺癌中发生概率较其他泌尿系恶性肿瘤更高。内分泌症状如库兴综合征和抗利尿激素分泌不当综合征在 NEPC 中更为常见，且 NEPC 较常规前列腺腺癌更常见。免疫介导 PNDs 如 Lambert-Eaton，边缘系统脑炎，脑脊髓炎，小脑变形和脑干脑炎等在神经内分泌和常规前列腺癌中都较少见。
一项综述汇总 37 例具有 PND 的前列腺癌患者，显示大多数具有抗 Hu 抗体，6 例患者没有特异性自身抗体。而当前病例同样未检测到自身抗体。副肿瘤综合征多和前列腺癌疾病进展相关，此例患者的 FAS 也和进展及 NEPC 转化相关[4]。
NEPC 是一种相对少见的前列腺癌类型。常在内分泌治疗之后发生，特别是强力雄激素受体抑制剂如阿比特龙或恩扎卢胺治疗后，而原发性少见。根据活检和尸检数据，转移性去势抵抗前列腺癌发生 NEPC 转化率约为 20%。
从表型上说，NEPC 的特征是 PSA 较低，内脏转移发生率高，内分泌治疗难治，血浆神经内分泌分化标志物升高（如癌胚抗原，嗜铬素 A，乳酸脱氢酶等）。诊断基于组织学，可见小型蓝色细胞，核-胞浆比值高，细胞表达至少一种神经内分泌分化免疫组化标志物，如突触素，嗜铬素，CD56 或神经元特异性烯醇化酶，而雄激素受体表达较低[5]。
小细胞 NEPC 和 RB1、TP53、PTEN 等肿瘤抑制基因异常相关，具有侵袭性行为，预后不良，中位生存期仅为 19 个月，转移患者的预后更差。
既往仅 2 例恶性肿瘤患者发生 FAS 的报道。2009 年，Abel 等报道 60 岁乳腺癌患者发生 FAS，其他神经异常由于多发脑转移导致[6]。2011 报道一例 50 岁患者发生癫痫和 FAS，继发于左侧中央前回肿瘤[7]。该病例是第 1 例前列腺癌患者 FAS 的报道病例。
本例患者转化为小细胞 NEPC 和出现爱尔兰土腔口音时间一致，提示疾病进展和 NEPC 转化是 FAS 的病因。既往也有多项病例显示 PNDs，特别是 Lambert-Eaton 综合征，是转化为小细胞 NEPC 的症状[8]。
前列腺癌副肿瘤综合征可表现为多种系统症状，发生副肿瘤综合征可能提示疾病进展或转化为 NEPC。FAS 是罕见而复杂的综合征，具有多种病因，需要进行详细临床检查和彻底评估。未来需要更多其他关于前列腺癌 FAS 和副肿瘤综合征的报道，以明确罕见综合征和肿瘤特征及疾病进展的关系。
[1] Broderick A, et al. Foreign accent syndrome as a heralding manifestation of transformation to small cell neuroendocrine prostate cancer. BMJ Case Rep. 2023;16(1):e251655.[2] Kurukumbi M, et al. New Onset British Accent, Acute Behavioral Changes, and Seizures: A Unique Presentation of NMDAR Encephalitis. Case Rep Neurol Med. 2019:2019:2961874.[3] Lee O, et al. Functional foreign accent syndrome. Pract Neurol. 2016;16(5):409-11.[4] Storstein A, et al. Prostate cancer, Hu antibodies and paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol. 2016;263(5):1001-1007.[5] Epstein JI, et al. Proposed morphologic classification of prostate cancer with neuroendocrine differentiation. Am J Surg Pathol. 2014;38(6):756-67.[6] Abel TJ, et al. Cortical stimulation mapping in a patient with foreign accent syndrome: case report. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(1):97-101.[7] Tomasino B, et al. Foreign accent syndrome: a multimodal mapping study. Cortex. 2013;49(1):18-39.[8] Delahunt B, et al. Prostate carcinoma and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Urol. 2003;169(1):278-9.
首发：一嘉医课
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