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近年来，免疫治疗在实体瘤中取得突破性进展，重塑了众多肿瘤的治疗格局。随着程序性死亡受体-1/-配体1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂获批肺癌治疗的适应症，肺癌已进入「免疫治疗时代」。
然而在临床实践中，我们常常会碰到这样一个问题：某肺癌患者使用免疫治疗 1～2 个疗程后出现了肿瘤进展，这是「假性进展」还是「真进展」呢？如何判断「假性进展」？后续治疗如何选择？这些问题无不影响着我们的诊疗决策，「如何准确判断假性进展」成为免疫治疗的重点和难点。本文对肺癌免疫治疗「假性进展」的定义、发生机制、评估标准以及评估方法等进行了系统整理[1-2]。靶向表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得显著疗效并被广泛应用。驱动基因阴性 NSCLC 以及小细胞肺癌（SCLC）中，免疫治疗显示出了良好的抗肿瘤活性。随着近年来，越来越多免疫治疗药物的获批上市，使得肺癌的免疫治疗在综合治疗中地位逐渐提高，目前已成为一线标准治疗。
对于晚期无驱动基因、非鳞癌 NSCLC 的治疗，免疫治疗联合培美曲塞 + 铂类化疗甚至免疫单药（阿替利珠单抗、帕博利珠单抗）已成为一线治疗 I 级推荐[3]。
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图 1.晚期无驱动基因非鳞癌 NSCLC 的一线治疗[3]同样在晚期无驱动基因、鳞癌 NSCLC 的治疗中，免疫联合紫杉醇 + 铂类化疗甚至免疫单药（阿替利珠单抗、帕博利珠单抗）也已成为一线治疗I级推荐[3]。图 2.晚期无驱动基因鳞癌 NSCLC 的一线治疗[3]而在广泛期 SCLC 中，免疫治疗联合依托泊苷 + 卡铂已成为一线治疗优选 1A 类推荐[4]。「假性进展」最早是在脑胶质瘤的放疗过程中被提出，即在脑胶质瘤术后辅助放疗或同步放化疗时，部分患者在影像学上表现为类似肿瘤复发或进展的征象，而在继续治疗后原进展病灶逐渐缩小消失或保持稳定。而免疫治疗的「假性进展」最初是在恶性黑色素瘤的治疗中被发现，最开始是使用帕博利珠单抗后出现肿瘤增大或进展。 近年来，随着免疫治疗的推广，假性进展几乎可以发生在任何类型肿瘤的免疫治疗中。目前多项研究报道假性进展的总体发生率不超过 10％，其中在恶性黑色素瘤、脑胶质瘤、NSCLC 中较为常见，如恶性黑色素瘤为 6.6％、NSCLC 为 5.77%、膀胱癌为 1.5％、肾细胞癌为 1.8％[6]。「假性进展（pseudo-progressin）」是指在免疫治疗初期肿瘤原有病灶短期内增大或出现新病灶，不伴有疾病的恶化，后期病灶表现为稳定或缩小的现象。通常假性进展并非真正的肿瘤进展，经活检可证实为局部坏死或炎性细胞浸润[5]。根据肿瘤缩小的时间，假性进展分为「早期假性进展」和「迟发性假性进展」。「早期假性进展」是指免疫治疗开始后 12 周内影像学评估肿瘤增长 ≥ 25%，「迟发性假性进展」则是在 12 周后的影像学评估肿瘤增加 ≥ 25%，但在下一次影像学评估中未被确认为肿瘤进展[7]。假性进展的机制目前尚不完全清楚。经病理活检证实多为免疫细胞向肿瘤组织浸润导致水肿、坏死、炎症反应等所致。在免疫治疗过程中，T 细胞被重新激活，活化的 T 细胞浸润至肿瘤组织中杀死肿瘤细胞，肿瘤细胞坏死后释放的大量肿瘤抗原进一步吸引周围炎性细胞浸润至肿瘤组织内，从而产生局部组织坏死、水肿；同时缩小的肿瘤组织会导致局部血管破裂出血，加剧炎症反应进而使病灶渗出、水肿更加严重；而肿瘤细胞的坏死产物不能立即被吸收，而是在局部组织中不断积累，或随血液、淋巴液转移至其他器官形成新病灶，最终使得原有肿瘤病灶增大或出现新病灶[7]。目前的假性进展多为临床病例报道，包括肺癌原发灶的增大、新病灶的出现、心包积液、胸腔积液和脑转移病灶以及脑水肿等表现。关于假性进展目前并没有统一的评估标准，鉴于免疫治疗中炎性细胞浸润、延迟反应等的特殊性，传统的基于 CT、MRI 的肿瘤疗效评价标准如世界卫生组织（world health organization，WHO）标准、实体瘤反应评价标准（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST 1.1）均不能充分捕捉到免疫治疗过程中的非常规反应。因此，目前有已多个改进的标准被用来评估免疫治疗疗效，包括免疫相关反应标准（immune-related response criteria，irRC）、免疫治疗相关 RECIST 标准（immune-related RECIST，irRECIST）和免疫 RECIST 标准（immune RECIST，iRECIST）。其中，irRECIST 或 iRECIST 较 RECIST1.1 及 irRC 具有更高的准确性[8]。多项研究证实，基于病理活检、影像学评估、循环肿瘤 DNA（ctDNA）、血清白介素 8（IL-8）水平动态监测以及患者功能状态评估等的综合评估方法是假性进展有效的评估手段。病理学活检：病理学检查是肿瘤诊断的金标准，也是区分接受肿瘤患者真性进展与假性进展的金标准。通过活检发现肿瘤组织中存在出血、水肿、免疫细胞浸润、死亡的肿瘤细胞，即可认定为假性进展；
影像学评估：影像学评估是一种更为常见的假性进展评估方法，特别是磁共振弥散加权成像技术能够提供更准确、详实的信息，为鉴别真性进展和假性进展提供可能。通常在密切影像学随访的前提下，发生假性进展的患者接受持续免疫治疗能够有更好的临床获益；
ctDNA：ctDNA 主要来自于凋亡或坏死的肿瘤细胞，可以间接反映肿瘤负荷变化，排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰，进而区分真性进展与假性进展。有研究显示 ctDNA（24.5 天）可比影像学检查（72.5 天）更早发现假性进展[9]；
血清 IL-8 水平：IL-8 在多种恶性肿瘤细胞中表达升高，与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成及上皮间充质转化密切相关。当患者病灶增大或转移，但血清 IL-8 水平下降时，可能是假性进展的表现。而当患者发展为真性进展时，血清 IL-8 水平又逐步升高；
患者功能状态评估：通常假性进展过程中不伴有患者功能状态的恶化，如疲乏、食欲下降、体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。
其中，病理学活检是金标准；影像学随访是最常规的方法；ctDNA 是准确性高且能尽早发现假性进展的手段；IL-8 的检测十分方便快捷。此外，也可参考其他肿瘤标志物如 CEA、肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1 表达水平、MSI 状态等综合评估。
假性进展不是真正的肿瘤进展，但在影像学上又很难区分。尽管病理学活检是区分真假进展的金标准，但多数晚期患者无法进行二次活检，目前多基于临床经验鉴别真假进展。如在免疫治疗初期，影像学检查提示原有病灶增大或出现新病灶，同时伴有患者一般情况的恶化，如乏力、体重下降、疼痛加重等症状，多考虑为真性进展。需要注意的是，多个肿瘤病灶的假性进展通常是同时变化的，如同时增大；如果出现个别的某个或某几个病灶的非同步变化，则应考虑为真性进展；如果表现为多个病灶同时变化，则考虑为假性进展。考虑到免疫治疗的延迟反应和持久性，在不确定是否为真假进展时，可在密切影像学随访的情况下，尝试继续使用免疫治疗。如果病理学证实为假性进展，可继续使用免疫治疗直至毒性不耐受或真性进展。而对于真性进展后的治疗选择则需根据进展的类型（寡进展或广泛进展）、是否因免疫相关毒性而终止治疗、进展是在治疗期间还是治疗完成后等多因素综合判断。如针对寡进展后的治疗，可考虑继续使用免疫检查点抑制剂，同时联合局部治疗手段如消融或立体定向放射治疗（SBRT）等。
随着免疫治疗药物可及性的提高及医保政策的推广，越来越多的肺癌患者可以选择免疫检查点抑制剂进行治疗，必然会加剧假性进展的负担，如何准确识别和判断假性进展至关重要。除传统影像学检查和病理学活检外，未来需要更多研究从更多角度去评估假性进展，如探索新型疗效预测生物标志物、建立统一的评估标准等，以期为广大肿瘤患者带来更多的免疫治疗获益。[1] 李旭, 张子强. 肺癌免疫治疗假性进展的临床现状及研究进展 [J]. 中国肿瘤,2019,28(07):517-522.[2] 蒲唯高, 许博, 王海云, 等. 免疫治疗相关假性进展的研究进展 [J]. 中国肿瘤,2022,31(04):301-310.[3]CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2024）.[5]Billan S, Kaidar-Person O, Gil Z. Treatment after progression in the era of immunotherapy[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(10): e463-e476.[6]ChiouVL，Burotto M. Pseudoprogression and immunerelated response in solid tumors[J]. J Clin Oncol, 2015, 33 (31): 3541-3543.[7]Frelaut M, du Rusquec P, de Moura A, Le Tourneau C, Borcoman E. Pseudoprogression and Hyperprogression as New Forms of Response to Immunotherapy. BioDrugs. 2020;34(4):463-476.[8]Carter BW，Halpenny DF，Ginsberg MS，et al. Immunotherapy in non-small cell lung cancer treatment：current status and the role of imaging [J]. J Thorac Imaging, 2017, 32(5): 300-312.[9]Lee JH，Long GV，Menzies AM，et al. Association between circulating tumor DNA and pseudoprogression in patients with metastatic melanoma treated with anti-programmed cell death 1 antibodies [J]. JAMA Oncol, 2018, 4: 717-721.
