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临床中，近三分之一的非小细胞肺癌（NSCLC）患者确诊时已处于局部晚期（即 III 期），含铂双药化疗同步放疗（CRT）是体能状态良好的不可切除 III 期 NSCLC 患者的标准治疗方案，但此类患者经放化疗后的中位无进展生存期（PFS）不佳（约 8 个月），5 年生存（OS）率仅为 15%，亟需更为有效的治疗方案[1]。
PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗的问世为此类患者的治疗带来了希望，PACIFIC 研究首次证实了 CRT 后度伐利尤单抗巩固治疗可显著改善不可切除 III 期 NSCLC 患者的总生存，中位 OS 47.5 个月，5 年 OS 率 42.9%[2]。基于该研究结果，CRT 后免疫巩固治疗方案已成为不可切除 III 期 NSCLC 患者的标准治疗方式[1,2]。但与此同时，接受 CRT 后免疫巩固治疗的复发模式及后续治疗策略等问题也成为了临床上关注的热点。
那么，III 期 NSCLC 接受 CRT 后免疫巩固治疗若发生疾病复发进展该何去何从？
阐幽显微：揭秘 CRT 后免疫巩固治疗方案进展模式，为后续治疗铺路2019 年，美国放射肿瘤学学会（ASTRO）会议公布了 PACIFIC 研究的事后分析，并表明大多数患者在进展时有 1～2 个胸外病灶，但并未回答临床上关于 CRT 后免疫巩固治疗方案的诸多疑惑，如：①放化疗是否起到局部控制作用；②复发的患者为局部复发还是远处复发；③疾病进展的位置和程度；④能否通过进一步积极治疗挽救复发；⑤现有治疗失败模式（POF）能否用于确定 CRT 后免疫巩固治疗方案患者的后续治疗策略[3]。令人欣喜的是，近期 International Journal of Radiation, Biology, and Physics 发表的一项研究分析了 229 例接受放化疗和免疫巩固治疗的不可切除 III 期 NSCLC 患者，全面回答了「PACIFIC 方案」的遗留问题[4,5]。该研究结果显示：119 例（52%）发生了治疗后疾病进展（PD）；放化疗带来了高局部控制率和低野内失败率；54% 患者发生小体积进展（＜3 个部位进展），70% 患者为低转移性复发，小体积进展和低转移性复发患者的生存期更优；半数患者疾病进展时需要进一步消融治疗，其中 65% 患者仅接受局部治疗，无进一步系统治疗[5]。基于上述结果不难看出，III 期 NSCLC 患者接受 CRT 后免疫巩固方案治疗后仍有 50% 左右的概率不会出现 PD，即使发生 PD 也仍有 50% 以上的概率会出现生存期更优的小体积进展或低转移性复发；出现 PD 的患者中仅半数需要消融治疗。该结果充分表明接受「PACIFIC 方案」治疗的患者不可避免会发生进展，但 PD 后多数患者发生小体积复发且预后良好，同时 PD 患者可行进一步消融治疗[5]。那么，CRT 后免疫巩固治疗发生疾病进展究竟该如何治疗？无惧复发：CRT 后免疫巩固治疗方案进展后仍有诸多治疗策略可选临床上更倾向于给予低转移性复发消融治疗；而对于孤立的局部复发，更倾向于质子束再照射与合并化疗 ± 帕博利珠单抗；小体积复发患者通常需要单独使用局部治疗或与系统治疗相结合[5]。随机 SABR-COMET 和 Gomez II 期试验以及美国放射与肿瘤治疗学会（ASTRO）最新指南表明，局部治疗可能使小体积转移性疾病患者获益；然而尚缺乏针对局晚期 NSCLC 治疗后复发患者的此类研究。NRG LU-002（NCT03137771）和 SABR-COMET 10（NCT03721341）等 III 期试验可能为此类患者局部治疗提供更多临床循证，期待研究结果的进一步公布[5]。多中心、回顾性 Blue Sky 研究探索了接受「PACIFIC 方案」首次进展后的 PFS2（定义为第一次疾病进展至第二次疾病进展或死亡的时间）结果，该研究纳入 IIIA-C 期不可切除 NSCLC 患者，PD-L1＞1%，并在接受放化疗后至少达到疾病稳定再接受 1 剂度伐利尤单抗治疗[6]。Blue Sky 研究中 93/100 例患者疗效可评估，其中 56 例患者有临床记录，50 例患者发生 PD，6 例患者死亡。中位随访 18 个月时，整个研究队列的中位 PFS 为 23.2 个月（95%CI 2.10~47.63），中位 OS 未达到。在 50 例首次发生疾病进展的患者中，度伐利尤单抗治疗开始后 3 个月内、3~6 个月内、6 个月后复发的患者比例分别为 18%、20%、62%。其中 32% 患者为局部复发，34% 患者为远处转移，34% 患者同时发生局部复发和远处转移。由此不难看出，随着治疗时间的延长，患者的复发比例显著提高，远处复发是「PACIFIC 方案」的主要复发模式[6]。Blue Sky 研究中 82% 患者首次进展时接受了积极治疗，其中 53.6% 的患者接受了系统治疗（9 例接受了含铂双药化疗、11 例接受了单药化疗、1 例接受了免疫治疗、1 例接受了 TKI 治疗），10 例（24.4%）患者接受放疗，6 例患者接受了化疗＋局部治疗。自首次 PD 中位随访 5.33 个月时，29 例患者死亡，10 例患者未进展，11 例患者发生 PD。中位 PFS2 为 7.23 个月，中位 OS 为 15.5 个月[6]。长久以来，III 期 NSCLC 的疾病异质程度高、术后复发率较高，其治疗存在诸多未满足需求。随着以度伐利尤单抗为代表的 PD-L1 抑制剂的问世，此类患者的治疗迎来了转机，并由此确立了 III 期不可切除 NSCLC CRT 后免疫巩固治疗的模式。
尽管放化疗后免疫巩固治疗为局部晚期 NSCLC 带来了显著临床获益，但仍有患者会经历疾病复发。「PACIFIC 方案」进展后的分析表明，诸多患者发生小体积复发且预后良好，允许进一步消融治疗。理想情况下，应进行多学科会诊（MDT）进行讨论，以优化进展后的 III 期 NSCLC 患者的治疗。
为克服 CRT 后免疫巩固治疗方案的疾病进展难题，临床上进行了诸多探索，其中 Blue Sky 研究提示，首次发生疾病进展的大多数患者可以接受积极的后续治疗，并取得一定的疗效（中位 PFS2 约为 7 个月）。Blue Sky 研究结果也为未来更近一步临床研究的开展奠定了坚实的基础，同时为临床医生提供了 CRT 后免疫巩固治疗方案的后续治疗模式参考。未来期待开展更多更为深入的研究，不断优化 CRT 后免疫巩固治疗方案进展后的治疗选择。
- 中华医学会器官移植分会全国委员心肺移植学组全国委员
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[1]Scott J Antonia, et al. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929[2]David R Spige, et al. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311[3]D. Raben, et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 105 (2019) 683. [4]C. Friedes, et al. Int. J. Radiat. Oncol. (2023) S0360301623080100. [5]https://www.ilcn.org/patterns-of-failure-after-pacific-how-to-address-disease-recurrence-after-chemoradiotherapy-and-immunotherapy/[6]Andrea Riccardo Filippi et al.123P - Second progression-free survival (PFS2) after first progression in patients receiving PACIFIC regimen: An exploratory analysis of the Blue Sky observational study.2023 ELCC.
