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刚到新生儿病区学习时，常会遇到两种 β-内酰胺类抗菌药物联用的医嘱，如新生儿败血症联用氨苄西林+头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦+头孢他啶等。那么，这样的联用是否合理呢？
起初我是有所质疑的，因为根据传统药学理论：
（1）作用机制相同的的抗菌药物不良反应大多类似，合用可能增加药物毒性；如氨基糖苷类的不同品种合用后，个别剂量未减少的话，则耳、毒性将会增加。
（2）同类药物联用可能会诱导灭活酶的产生或竞争同一受体而出现拮抗现象，降低疗效，即1+1＜2。例如头孢西丁与亚胺培南等药物在体外可诱导产生高水平的 β-内酰胺酶从而与众多β内酰胺类抗菌药物产生拮抗作用，如头孢西丁与羧苄西林、氨曲南等发生的拮抗作用。
但随着研究的深入，双 β-内酰胺类联用被证实并非都是拮抗，也可产生协同作用，能否联用具体取决于药物的作用靶位。
众所周知，β-内酰胺类抗菌药通过与青霉素结合蛋白（PBP）结合，进而抑制细菌细胞壁的生物合成，发挥杀菌作用。
PBP 是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白，是 β-内酰胺类抗生素的主要作用靶位。每个菌种都有一套特异的 PBP，称 PBP 谱。在一种菌种中 PBP 按分子量大小排序，分别命名为 PBP1，PBP2，PBP3 等。
不同的抗生素结合的 PBP类型是不一样的，即使是同一抗生素对于不同细菌作用的PBP靶位也有所区别，联用作用于不同PBP的β-内酰胺类抗生素可能会产生协同作用。
联用目的主要为以下：
（1）协同扩大抗菌谱，覆盖病原菌。
（2）其中一种β-内酰胺类作为酶抑制剂，协助另一种β-内酰胺类抗生素发挥作用。
指南/共识推荐的双 β-内酰胺类联用
氨苄西林 + 三代头孢
（1）细菌性脑膜炎
《抗菌药物临床应用指导原则 2015 年版》、《国家抗微生物药物治疗指南（第 3 版）》中，对于年龄<1 个月及年龄>50 岁、酗酒者、患有严重基础疾病或细胞免疫缺陷者的急性细菌性脑膜炎，推荐首选氨苄西林+头孢曲松/头孢噻肟。
氨苄西林对球菌和李斯特菌有良好的抗菌活性，而头孢噻肟或头孢曲松能较好的透过血脑屏障，主要针对 G- 杆菌，但对李斯特菌无效。
新生儿血流感染仍然是威胁新生儿生命的重大疾病，具有进展迅速、病情险恶的特点。根据《国家抗微生物药物治疗指南（第 3 版）》：对于早期发病（日龄＜7天）者，推荐选用氨苄西林+头孢吡肟/头孢他啶；而晚期发病（日龄8-28 天）者，经验治疗可选用氨苄西林+头孢噻肟/头孢曲松。
《2015 ESC指南：感染性心内膜炎的管理》指出：对于高水平氨基糖苷类耐药（HLAR）粪肠球菌引发的感染性心内膜炎，推荐选用氨苄西林+头孢曲松治疗；对于非HLAR粪肠球菌心内膜炎，氨苄西林+头孢曲松同样有效，疗效与一线组合氨苄西林+庆大霉素相当，且肾毒性更低。
联用益处可能归功于不同 PBP 靶位的饱和：氨苄西林主要靶位是 PBP4 和PBP5，头孢曲松则是 PBP2 和 PBP3，协同阻断 PBP。
根据《腹膜透析相关感染的防治指南》，对于腹透相关腹膜炎的经验性治疗，抗菌谱须覆盖 G+ 菌和 G- 菌，推荐腹透液中加入抗生素留腹治疗。初始治疗方案推荐使用一代头孢菌素如头孢拉定或头孢唑林（覆盖 G+ 菌）联合三代头孢菌素如头孢他啶（覆盖 G- 菌）。
头孢他啶或氨曲南 + 哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶 + 头孢哌酮舒巴坦、氨曲南 + 头孢他啶
广泛耐药革兰阴性杆菌（XDR-GNB），是指除 1-2 类抗菌药物（主要指多黏菌素和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物均不敏感的 G- 杆菌，铜绿假单胞菌是常见菌种之一。
对于 XDR 铜绿假单胞菌单药治疗失败率较高，建议联合治疗，《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》中推荐双β-内酰胺类联合：（头孢他啶或氨曲南）+ 哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶+头孢哌酮舒巴坦、氨曲南+头孢他啶。
值得一提，该共识对 XDR 肠杆菌科细菌亦有推荐双 β-内酰胺类联合方案：头孢他啶/头孢吡肟+阿莫西林克拉维酸。
双碳青霉烯联用
《中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识 2021 版》指出：碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染联合治疗可能有更多的获益，尤其是对于严重感染患者，联合治疗病死率明显低于单药治疗。
双碳青霉烯联用是可选组合之一，但疗效需结合药敏试验结果：
当对碳青霉烯类抗生素的最低抑菌浓度（MIC）≤8 mg/L 时，以碳青霉烯类为基础的联合方案对CRE有较好的协同作用，疗效优于替加环素、多黏菌素或磷霉素的单药应用；但当菌株对碳青霉烯类的 MIC>8 mg/L 时，不再建议选用含碳青霉烯类的联合用药方案。
体外研究表明双碳青霉烯类（厄他培南+多利培南/美罗培南）联合可增强抗菌作用，临床上也有多例双碳青霉烯类联用成功治疗 CRE 感染的案例报道。
联用机制：碳青霉烯酶对厄他培南的亲和力显著高于其他碳青霉烯类药物，猜测厄他培南可能作为一种“自杀性抑制剂”消耗碳青霉烯酶，协助另一种活性较强的碳青霉烯类药物如美罗培南发挥杀菌作用，从而达到清除耐药菌的目的。
总结
综上，双 β-内酰胺类药物联用具有一定的理论和实践基础，但大多是针对特殊的感染、特殊部位或基于细菌耐药形势下的非常规方案，在增强抗菌作用、扩大抗菌谱的同时也会加快细菌耐药及增加不良反应的发生。
因此不建议临床常规联用，使用时应参照感染相关指南、医学论著等循证依据使用。
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