作为癌症治疗领域的一个新兴靶点，Trop-2（滋养层细胞表面抗原-2）在多种肿瘤中的过表达引起了广泛关注。本文综述了 Trop-2 在肿瘤生物学中的作用、其作为治疗靶点的潜力，以及基于 Trop-2 的抗体-药物偶联物（ADCs）的临床研究进展[1]。
Trop-2 的生物学特性与肿瘤发展
Trop-2，全称为滋养层细胞表面抗原-2（Trophoblast cell surface antigen-2），是一种在多种肿瘤中异常表达的糖蛋白[2]。最初在胎盘滋养层细胞中发现，Trop-2 与细胞增殖和侵袭能力紧密相关[3]。在肿瘤生物学中，Trop-2 的角色不仅限于促进肿瘤细胞的增殖和迁移，还涉及肿瘤微环境的调节和肿瘤血管生成[4]。Trop-2 的表达水平在多种肿瘤中升高，包括乳腺癌、胃癌、卵巢癌等，并且与肿瘤的侵袭性、转移性和预后不良相关[5][6]。
Trop-2 的分子结构由多个功能域组成，包括一个跨膜螺旋、一个细胞外结构域和一个细胞内结构域[7]。其细胞外结构域由含有富含半胱氨酸的表皮生长因子样重复序列、甲状腺球蛋白 1 型结构域及一个贫半胱氨酸结构域组成，紧接着是单个跨膜螺旋和短小的细胞内尾部。如图 1 所示，Trop-2 通过与胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及其受体（IGF-1R）相互作用，调节 IGF-1 信号通路，从而影响细胞生长、分化、转化和转移。细胞内结构域则包含与多种信号蛋白相互作用的位点，如蛋白激酶 C（PKC）的磷酸化位点，这表明 Trop-2 可能通过影响细胞内信号通路来调节肿瘤细胞的行为[8]。
图 1. Trop-2 膜相关信号传导通路
此外，Trop-2 还与紧密连接蛋白（Claudin）相互作用，维持上皮屏障功能。它能够启动 ERK1/2-MAPK 通路，导致恶性转化，并通过环磷酸腺苷响应元件结合蛋白（CREB1）、Jun、NF-κB、Rb、STAT1 和 STAT3 等的表达和激活，调节干细胞功能。
Trop-2 作为治疗靶点的潜力
Trop-2 在肿瘤细胞中的特异性过表达使其成为一个理想的治疗靶点。由于其在肿瘤发展中的多功能性，针对 Trop-2 的治疗策略可能对多种肿瘤类型有效。Trop-2 的高表达水平也意味着靶向药物更有可能与肿瘤细胞结合，从而提高治疗效果[9]。此外，Trop-2 的表达模式在正常组织中相对较低，这降低了靶向治疗可能引起的副作用风险。
抗 Trop-2 治疗策略
由于 Trop-2 在癌细胞中的高表达及在正常组织中的低表达，Trop-2 成为一种极具吸引力的抗癌靶点。目前，基于抗体的治疗策略，尤其是 ADC，已经在临床上取得了显著进展，如表 1 所示。
表 1. 发表的针对 Trop-2 药物的临床试验
临床应用及未来方向
研究团队在 clinicaltrials.gov 网站上检索了针对 Trop-2 药物的正在进行的临床试验。截至 2022 年 10 月，他们共发现了 48 项相关研究（部分详情见表 2）。其中，绝大部分研究（44 项，占比 91.7%）聚焦于晚期或转移性癌症的治疗，而仅有四项研究是针对乳腺癌的新辅助治疗或辅助治疗。在所有试验中，大多数（52 项，占比 78.8%）处于早期阶段，包括 I 期、I/II 期或 II 期。乳腺癌的治疗研究中，III 期临床试验的数量最多。在这些研究中，有 30.3% 采用了随机化设计。抗 Trop-2 治疗在三分之一的研究中（36.4%）作为单一疗法进行，而在大多数采用联合疗法的研究中，免疫疗法是最常见的搭档。
表 2. 正在进行的抗 Trop-2 药物的临床试验
抗 Trop-2 治疗在临床上已经取得初步成功。未来的研究方向将集中在以下几个方面：首先，需要进一步探索 Trop-2 在不同肿瘤类型中的作用机制，以便开发更有效的 Trop-2 靶向治疗策略。其次，需要评估 Trop-2 靶向治疗在其他肿瘤类型中的潜力，以及与传统化疗、靶向治疗和免疫治疗等其他治疗手段的联合应用。此外，还需要关注 Trop-2 靶向治疗的耐药性问题，并探索克服耐药性的新方法。
结论
近十年来，Trop-2 被揭示为在肿瘤形成和进展中调控多个关键过程的重要调节因子。虽然 Trop-2 作为癌基因的角色仍存在争议，但近期的研究发现，Trop-2 可能同时扮演着促进肿瘤发展和抑制肿瘤的双重角色。导致这种看似矛盾现象的确切原因还需要进一步研究阐明。
从临床角度来看，Trop-2 的治疗潜力十分显著，因为它在大多数癌症中存在过表达现象，而在正常组织中表达较少，这使得 Trop-2 成为向癌细胞特异性输送细胞毒素的理想靶点。
目前，这种策略已经被应用于多种肿瘤的治疗中，尤其是针对传统治疗手段受限（如三阴性乳腺癌，以及尿路上皮癌）或效果不佳（如小细胞肺癌）的肿瘤。
然而，肿瘤的异质性可能是针对 Trop-2 的治疗策略面临的一个主要挑战。为了明确这些细胞群体对 Trop-2 靶向治疗的反应及其耐药性，需要进行更多的临床前和临床研究。一个有前景的方案是将抗 Trop-2 的 ADC 与其他药物联合使用，目前这种联合治疗的最佳组合仍在积极探索之中。
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参考文献
