Blood丨结合典型病例，看如何在AML患者中使用维持治疗（一）

编者按

近十年来，随着针对白血病多个治疗方法的获批、造血干细胞移植的扩大获取以及移植安全性的提高，急性髓系白血病（AML）的治疗效果得到了显著改善。然而，尽管对于大多数接受强化或非强化诱导方案的AML患者来说，实现首次缓解已成为预期结果，但维持长期缓解和降低复发风险仍然是目前面临的关键挑战。

在近期Blood发表的一篇文章《How I Treat: Maintenance Therapy in Acute Myeloid Leukemia》中，研究者从四个典型的临床病例出发，结合已发表的研究和新兴临床数据，探讨了AML维持治疗的方法，并强调基于白血病生物学和风险分层、存在的可靶向突变、初始治疗方法、患者的表现状态以及异体干细胞移植的可行性选择个体化策略的重要性。本期介绍其中的第一个经典病例，供大家学习和参考。

病例简介

患者，男，64岁，因“呼吸急促、进行性运动不耐受和鼻出血”于急诊科就诊。既往健康状况良好，有高血压病史。血常规检查显示：白细胞增多，白细胞计数（WBC）为50 x 10⁹/L，外周血原始细胞占50%，严重贫血和血小板减少。骨髓穿刺和活检确诊AML。快速FISH检测排除急性早幼粒细胞白血病（APL）和核心结合因子重排。FISH检测还显示7号染色体单体，随后通过核型分析证实。快速分子检测排除FLT3、NPM1和IDH1/2突变。

开始给予伊达比星和阿糖胞苷的标准诱导化疗。一周后，NGS检测显示ASXL1和RUNX1突变。诱导治疗期间进行评估发现，患者适合接受异体干细胞移植，且有合适的供体。患者达到形态学上的缓解，但流式细胞术检测显示微小残留病（MRD）呈阳性。为了根除MRD，给予一个周期的中等剂量阿糖胞苷巩固治疗。然而，患者因COVID-19感染和耐药性大肠杆菌败血症使治疗变得复杂，需要插管和重症监护，之后变得虚弱并需要康复治疗。流式细胞术检查显示仍保持骨髓MRD阳性，但水平低于诱导后。

如何为该患者选择治疗方案？

根据ELN 2022标准，该患者为具有不良风险的AML，且未达到MRD阴性缓解，这两种情况均是预后不良的特征，也是首次缓解时强烈推荐进行异体干细胞移植的指证。如果没有进一步的治疗，患者很可能会迅速复发。然而，患者在巩固治疗后的临床状况，不允许其接受进一步的强化巩固治疗和异体干细胞移植。理想的维持治疗应以安全、耐受性好和易于管理的方式延长其生存期。在过去30年中，我们已经研究了多种药物和组合，但尚无能强有力地实现这些目标的方案。如，低剂量标准化疗方案（阿糖胞苷、柔红霉素、硫鸟嘌呤和长春新碱），虽然略微提高了无病生存期，但代价是显著的毒性；在免疫调节剂方面的努力，如干扰素-α、白介素-2、来那度胺和纳武利尤单抗也存在显著的毒性，并且未能显著改善治疗结果；低剂量盐酸组胺和白介素-2（HDC/IL-2）的维持治疗提高了无白血病生存期，并已在欧盟获批用于该适应证，但尚未广泛应用。我们通常不使用上述任何药物进行AML的维持治疗。

阿扎胞苷是一种低甲基化药物，将其用于AML维持治疗的研究取得显著进展，包括注射制剂和口服制剂。

两项使用注射用阿扎胞苷的缓解后维持治疗研究显示，在老年AML患者中可改善治疗结果，并具有可接受的安全性和可行性。其中一项III期研究（HOVON97），对116名60岁及以上的CR/CRi患者，在经过2个周期的强化化疗后，随机分配到12周期的维持治疗，使用安慰剂或皮下注射阿扎胞苷（50 mg/m²，第1～5天）。治疗耐受性良好（60%的患者完成了所有12周期的维持治疗），并将中位无病生存期从10.3个月提高到15.9个月，但总生存期无显著差异。而另一项由英国国家癌症研究所（NCRI）开展的AML16 III期试验则显示，在化疗后MRD阴性的老年AML患者亚组（N=73）中，使用注射用阿扎胞苷维持治疗5年总生存率有所提高（40% vs. 13%；P=0.003）。

基于QUAZAR AML-001研究的结果，口服阿扎胞苷已在很大程度上取代了注射制剂，用于AML化疗后的维持治疗。该研究纳入年龄≥55岁、具有中等或不利风险细胞遗传学、在强化化疗后达到首次CR或CRi但不符合移植条件的患者，旨在比较口服阿扎胞苷（CC-486）与安慰剂的维持治疗效果。需要注意的是，阿扎胞苷的口服和注射制剂具有不同的药代动力学和药效学特性，不应互换使用。研究中，238名患者接受了口服阿扎胞苷治疗（300 mg/d，第1~14天，每28天为一个周期），而234名患者接受了安慰剂治疗。中位随访41.2个月，口服阿扎胞苷显著延长了患者总生存期（中位24.7个月vs. 14.8个月，P=0.0009）和无复发生存期（中位10.2个月vs. 4.8个月；P=0.0001）。基于这些数据，口服阿扎胞苷获得监管部门的批准，并被纳入许多国家的实践指南，作为推荐的维持治疗药物，用于在强化化疗后缓解且没有计划进行干细胞移植的AML患者。经过更长时间的随访（中位55.5个月），口服阿扎胞苷与安慰剂相比，估计5年生存率仍然显著更高（26.5% vs. 20.1%）。

该患者能从口服阿扎胞苷中获益吗？

在QUAZAR AML-001研究中，口服阿扎胞苷患者中有9%在研究入组时东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态评分为2～3，15%具有高风险的细胞遗传学特征，28%年龄为55～65岁；无论这些基线特征如何，口服阿扎胞苷均能提高生存率。此外，45%的患者在随机分组前接受了1个周期的巩固治疗。无论患者在研究开始前是否接受巩固治疗，以及接受了多少个周期，口服阿扎胞苷均可显著延长其生存期。

值得注意的是，对于通过流式细胞术检测基线MRD阳性（骨髓中白血病细胞≥0.1%）的患者，口服阿扎胞苷治疗也显著延长了总生存期，并且与安慰剂相比，从MRD阳性转为MRD阴性的比例更高（37% vs. 19%）。口服阿扎胞苷通常耐受性良好，患者接受治疗的中位疗程为12个周期（范围1～80个周期）。最常见的毒性反应是前两个治疗周期中出现的1级和2级胃肠道事件以及骨髓抑制，41%的患者出现中性粒细胞减少症。这些毒性反应很少需要停止治疗（13%），患者能够在不影响生活质量的情况下继续进行治疗。

我们在患者仍接受康复治疗时，开始了口服阿扎胞苷的维持治疗。由于患者在最初1～2个疗程中经常出现恶心/呕吐，因此在给药前30 min给予昂丹司琼4 mg。在治疗第一周，患者没有出现胃肠不适，但随后出现了明显的便秘，我们认为这是由昂丹司琼引起的并停止了使用。在治疗第二周，患者出现间歇性的轻微恶心和腹泻，但能够进食，无呕吐，并拒绝进一步的预防性用药。在完成两周口服阿扎胞苷治疗后的第三天，患者中性粒细胞为0.4x10⁹/L，伴有轻微的贫血和血小板减少，不需要输血。预防性左氧氟沙星治疗4天后，中性粒细胞恢复到1.2x10⁹/L。

患者接受了3个周期的口服阿扎胞苷治疗，每个周期为14天，在此期间经历了间歇性恶心、腹泻、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。尽管存在这些毒性反应，但患者还是能够完全参与他的康复计划，并逐渐恢复至基线时身体功能状态，以至于使其再次符合移植的条件。在第三个周治疗结束时，流式细胞术检查显示骨髓MRD阴性CR。但由于基线时的不利风险分层使口服阿扎胞苷实现长期缓解的可能性不大，因此患者选择进行异体干细胞移植。

患者在接受移植后是否应该接受进一步的维持治疗？应该用什么药物？

根据ELN风险分层，具有不利风险的患者即使在接受异体干细胞移植后也有很高的复发风险，需采用预防性策略来降低这种风险。低甲基化药物除了具有良好的耐受性外，已被证明可以增强移植物抗白血病效应，且不会加剧毒性。一项3期试验，纳入18～75岁高危AML和骨髓增生异常综合征（MDS）患者187名，移植后随机接受阿扎胞苷治疗（每天皮下注射32 mg/m²，每28天注射5天，共12个周期），与不治疗相比，未能显示出生存获益。在一项2期开放随机试验中，204名高危、MRD阴性的AML患者在随机化后60～100天内接受异体干细胞移植，结合使用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）和低剂量地西他滨（5 mg/m²，第1～5天），显示出了令人印象深刻的耐受性，并显著降低了累积复发率（15% vs. 38.3%；HR 0.32，95%CI：0.18～0.57；P<0.01），与不干预相比，未增加慢性移植物抗宿主病。尽管这些数据被认为是有希望的，但它们并没有被普遍采纳。此外，对于既往接受过低甲基化药物治疗的患者，它们的效用尚未确定。

在一项针对30名高危AML和MDS患者的单臂、剂量递增试验中，报告了使用口服阿扎胞苷进行移植后维持治疗，具有有利的毒性和总生存。移植后口服阿扎胞苷的推荐剂量为200 mg/d，持续14天，每28天为一个周期。AMADEUS试验是一项双盲、3期、随机研究，比较口服阿扎胞苷（CC-486）与安慰剂作为维持治疗在异体造血干细胞移植后的AML或MDS患者中的疗效和安全性，已经完成了患者招募（NCT04173533）。我们还在等待VIALE-T试验（NCT04161885）的结果，该试验评估了维奈克拉联合阿扎胞苷与最佳支持治疗（BSC）作为异体干细胞移植后AML患者维持治疗的安全性和有效性。目前，本病例中的患者在移植后保持MRD阴性CR，并未接受移植后的维持治疗。