Nat Med丨所院冯晓明和北京高博医院潘静等合作报道首个异体CD5 CAR-T治疗T系白血病的临床研究成果

文摘   2024-10-23 17:58   北京  

点击蓝字

关注我们







难治或复发急性T淋巴细胞白血病(r/r T-ALL)由于缺乏有效的治疗方法,预后极差。近年来,靶向CD7的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在治疗r/r T-ALL中取得突破性进展[1]。然而,部分患者在CD7 CAR-T治疗后因肿瘤细胞表面丢失CD7抗原而复发。CD5表达于85%的T-ALL患者,可作为CD7 CAR-T治疗失败后的极具潜力的替代靶点,但是靶向CD5的CAR-T在r/r T-ALL患者中的可行性未知。

近日,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)冯晓明研究员与北京高博医院潘静主任等合作在《Nature Medicine》(IF=58.7)发表了题为“Allogeneic CD5-specific CAR-T therapy for relapsed/refractory T-ALL: a phase 1 trial”的研究论文,在国际上首次报道异体来源的CD5 CAR-T治疗r/r T-ALL的临床研究。由于CAR-T自身也表达CD5可能导致细胞间的互杀(fratricide),该研究利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除CD5基因,这不仅能避免CAR-T互杀,还可能增强CAR-T对肿瘤细胞的特异性杀伤能力[2]。结果表明,该疗法具有很高的缓解率,为r/r T-ALL患者提供了一种新的治疗策略。

研究中使用的CD5 CAR慢病毒载体以及CD5 sgRNA序列由南京驯鹿生物技术股份有限公司提供。CAR-T产品来源于既往的造血干细胞移植供者(A组)或新配型供者(B组)。主要研究终点为21天内剂量限制性毒性和30天内不良事件。次要研究终点为30天后的反应率、药代动力学及严重不良事件。本研究使用BOIN 12方法进行最佳生物剂量探索[3]


在2021年10月至2023年3月期间,该研究共纳入19名患者,其中16人接受了CD5 CAR-T细胞回输。在回输的30天内,1-2级细胞因子释放综合征(CRS)、1-2级神经毒性(ICANS)及1级移植物抗宿主病(GVHD)的发生率分别为75%,25%及69%,未发生≥3级的CRS、ICANS或GVHD。所有患者均出现3-4级的细胞减少(cytopenias),1名患者在30天内出现3级感染,所有接受CD5 CAR-T回输的患者均在30天内实现了完全缓解或完全缓解伴不完全血液恢复。在14.3个月的中位随访期中,4名B组患者缓解后接受了造血干细胞移植,其中3名患者处于缓解状态,1名患者因感染死亡。在12名未接受后续移植的患者(其中A组11人,B组1人)中,2名处于缓解状态,3名CD5阴性复发,5名死于迟发感染(其中一例5级感染发生于移植前的预处理期间)。两名复发患者的CD5基因外显子存在错义突变,这些突变可能通过转录后调控机制导致CD5抗原丢失,从而促进疾病复发。

CD5 CAR-T在患者体内展现出良好的扩增能力,在清除肿瘤细胞的同时,也清除了正常的CD5阳性T细胞。与此同时,患者体内CD5阴性T细胞数量增加,但数量仍然低于正常水平。有趣的是,这些CD5阴性T细胞大多来源于CD5基因编辑的供者细胞,这些细胞中初始和干性记忆T细胞的比例减少,且TCR多样性以及病毒特异性T细胞数量也低于健康供者,这些T细胞的数量或功能异常可能增加患者感染的风险。

综上所述,异体来源的基因编辑的CD5 CAR-T疗法在r/r T-ALL患者中显示出令人鼓舞的临床反应率。然而,未接受后续造血干细胞移植的患者感染发生率较高,移植巩固治疗可能会改善患者预后。未来制定适当、有效的风险管理策略可能进一步提高CD5 CAR-T的疗效和安全性,为r/r T-ALL患者带来治愈的新希望。

北京高博医院潘静主任医师和中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)冯晓明研究员为共同通讯作者。潘静主任医师,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)博士研究生谭悦和单玲玲为共同第一作者。该研究获国家重点研发计划、中国医学科学院医学与健康科技创新工程和国家自然科学基金等支持。


-END-


注:查看完整论文,请点击“阅读原文”


参考文献:

1. Pan, J. et al. Donor-derived CD7 chimeric antigen receptor T cells for T-cell acute lymphoblastic leukemia: first-in-human, phase I trial. J. Clin. Oncol. 39, 3340–3351 (2021).

2. Dai, Z. et al. The rational development of CD5-targeting biepitopic CARs with fully human heavy-chain-only antigen recognition domains. Mol. Ther. 29, 2707–2722 (2021).

3. Lin,R et al. BOIN12: Bayesian optimal interval phase I/II trial design for utility-based dose finding in immunotherapy and targeted therapies. JCO Precis. Oncol. 4, PO.20.00257 (2020).



来源:中国医学科学院血液病医院

(中国医学科学院血液学研究所)


温馨提示


添加小助手请备注“血液”

声明:本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用,不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议,如果该信息被用于资讯以外的目的,本站及作者不承担相关责任。


血液时讯
同步传真国际前沿进展,搭建国际血液病交流平台
 最新文章