胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见和最致命的原发性脑癌，占所有胶质瘤的50%。GBM的标准治疗方案包括手术切除，然后同步放化疗和随后的辅助化疗。替莫唑胺是GBM的首选化疗药物。与单独放疗相比，其联合放疗显著提高了生存率，2年生存率为27.2%比10.9%，5年生存率为9.8%比1.9%。然而，尽管有标准治疗，GBM诊断后的中位生存期仅为14-16个月，老年患者的预后更差，平均生存期< 8.5个月。鉴于预后不良，迫切需要为GBM患者开发新的治疗策略。
免疫疗法是癌症治疗中一个快速发展的领域。不幸的是，GBM对这种方法反应不明显。例如，在III期试验中，针对免疫检查点抑制剂（如PD-1）的抗体没有改善总生存期。推测GBM的高度免疫抑制和非免疫原性肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）是其对免疫治疗产生耐药性的主要因素。将免疫抑制的“冷”肿瘤转化为免疫活性的“热”肿瘤以增强免疫应答是一种很有前景的策略。由于其强大的局部免疫刺激作用，STING通路作为一种有前景的免疫治疗靶点正受到关注。然而，STING基因启动子的功能性突变或表观遗传沉默，如启动子超甲基化，通常会损害GBM细胞中的STING信号，可能导致内在免疫抑制。
SRHLS诱导的抗肿瘤治疗示意图（图源自Advanced Science ）
地西他滨，DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）。通过抑制至少一半黑色素瘤细胞系的DNA甲基化，增强免疫识别，并通过上调MHC I分子杀死肿瘤细胞，显示出恢复功能性STING信号的潜力。这导致STING激动剂改善STING激活和I型干扰素诱导，从而通过CD8+ T细胞依赖性免疫反应导致小鼠模型中的肿瘤消退。因此，为了有效治疗GBM，必须开发一种首先释放DAC激活STING信号，然后缓慢释放STING激动剂以逆转免疫抑制的系统。然而，实现这一目标的临床挑战包括频繁注射、高剂量药物、严重副作用和额外的经济成本。
水凝胶是具有高保水能力的三维聚合物网络。由于其生物相容性和可调特性，它们是理想的药物输送系统。然而，当递送多种药物时，单个水凝胶网络对药物释放速度的控制有限，并且靶向能力较差。为了控制不同药物的释放时间并增强治疗靶向性，将水凝胶与纳米颗粒结合在一起。在这种方法中，阴离子脂质体被封装在一个阳离子水凝胶中，以构建一个复杂的顺序释放脂质体系统（SRHLS）。SRHLS最初完全释放DAC，从而使表观遗传重编程能够纠正GBM细胞中的STING信号功能障碍，随后逐渐释放diABZI（一种新型的非核苷酸配体，可有效激活STING）以诱导强大且持续的免疫应答。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和体内原位GBM模型表明，SRHLS有效增强NK细胞和T细胞的肿瘤杀伤功能，并将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重编程为肿瘤抑制表型。这突出了制备的SRHLS作为推进GBM免疫治疗的创新方法的潜力。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202408323
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