醋酸阿比特龙片调研报告

目录

一、背景情况

二、项目基本情况

2.1 适应症

2.2 用量用法

2.3 特殊人群用药

2.4 作用机制

2.5 药代动力学

2.6 注册分类

2.7 医保分类

三、原辅包、参比制剂分析

3.1 原料药

3.2 参比制剂

3.3 物料可及性

四、上市情况分析

4.1 原研研发历程

4.2 国内申报

五、市场容量分析

5.1 全球销售情况

5.2 国内仿制药竞争者众多

六、处方工艺分析

6.1 处方分析

6.2 工艺分析

6.3 溶出方法

七、生物等效性分析

八、改良型新药研发考虑

九、参考文献

一、  背景情况

根据《中国前列腺癌规范诊疗质量控制指标（2022版）》^[1]，前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病率居全球男性恶性肿瘤的第2位，死亡率居男性恶性肿瘤的第5位。在中国，前列腺癌的发病率虽远低于欧美国家，但呈逐年上升趋势，是近10余年来中国男性常见恶性肿瘤发病率增长最快的肿瘤。前列腺癌发病率居中国男性恶性肿瘤第6位，死亡率居第10位。

《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》^[2]指出，晚期转移性前列腺癌，特别是对转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）临床治疗的研究进展缓慢，其治疗仍然是个世界性难题。

同时该《共识》^[2]指出，醋酸阿比特龙（AbirateroneAcetate，ABI）是胆固醇代谢途径中雄激素合成关键酶-CYP17alpha羟化酶和C17,20-溶酶的选择性抑制剂，可以抑制睾丸、肾上腺及肿瘤细胞自身雄激素的合成，达到对机体雄激素合成的全面阻断。作为新型抗雄类药物的代表，针对多数雄激素信号仍然活化的早期阶段伴有轻微症状的mCRPC惠者人群，酷酸阿比特龙无论是作为治疗mCRPC的一线还是二线药物，临床试验结果均显示了优异的抗肿瘤疗效和安全性。醋酸阿比特龙成为各大诊疗指南推荐的治疗mCRPC新的标准治疗方案。

2011年4月，美国FDA批准了由强生公司研发的醋酸阿比特龙（商品名：Zytiga^®）上市，用于治疗已经接受过化疗且对去势治疗无效的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。

2015年5月，中国国家食品药品监督管理总局批准了醋酸阿比特龙在中国上市，其适应症为与泼尼松联用，治疗mCRPC患者。

2018年，中国国家药品监督管理局进一步批准了醋酸阿比特龙的新适应症，即与泼尼松或泼尼松龙合用，用于治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。

二、项目基本情况

通用名称：醋酸阿比特龙片

英文名称：Abiraterone Acetate Tablets

商品名称：泽珂^®、Zytiga^®

规格：250mg、500mg

2.1 适应症

根据泽珂^®说明书^[3]，本品与泼尼松或泼尼松龙合用，治疗：

（1）转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）

（2）新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC），包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月。

2.2 用量用法

根据泽珂^®说明书^[3]，本品推荐剂量为1000 mg（4×250mg 片）口服每日一次。

本品与泼尼松或泼尼松龙5mg 口服每日2 次联用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。

本品与泼尼松或泼尼松龙5mg 口服每日1 次联用，治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）。

接受本品治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）或应进行过双侧睾丸切除术。本品片剂必须每日空腹，单次服用。本品必须在餐后至少2 小时服用，且在服用本品后至少1 小时内不得进食。（见【药代动力学】）。本品必须伴水整片吞服。请勿掰碎或咀嚼服用。

2.3 特殊人群用药

根据泽珂^®说明书^[3]，特殊人群用药如下：

老年用药：在本品临床试验接受本品治疗的患者中，70%的患者为65 岁或65 岁以上，而27%的患者为75 岁或75 岁以上。老年患者和较年轻患者在安全性和有效性上没有观察到总体差异。尚没有其他的临床报告证实老年患者和较年轻患者对本品的应答有差异，但是不能排除老年患者敏感性更高。

儿童用药：尚未确定本品用于儿童的有效性和安全性。

孕妇及哺乳期妇女用药：

妊娠

本品不适用于女性。基于本品的作用机制和在动物试验的结果，妊娠或有妊娠可能的妇女禁用本品，因为本品可能会导致胎儿损害，并可能引起妊娠中止。

尚无关于孕妇使用本品的人体数据。在动物生殖试验中，妊娠大鼠在器官形成阶段口服醋酸阿比特龙，当母体暴露量约为人体推荐剂量下暴露量（AUC）的≥0.03 倍时，对胎仔的发育有影响。

哺乳

本品不适用于女性。尚不确定阿比特龙是否会分泌到母乳中，以及阿比特龙对乳汁分泌以及母乳喂养婴儿的影响。

避孕

目前尚不清楚阿比特龙或其代谢物是否存在于精液中。如果患者与孕妇发生性行为，则需要使用避孕套。如果患者与育龄期女性发生性行为，则要求使用避孕套同时还需使用另外一种有效的避孕方式。

根据动物生殖试验的结果及其作用机制，如果男性的伴侣为育龄女性，则建议其在本品治疗期间和末次给药后3 周内采用有效的避孕措施。

生育力

根据动物试验，本品可能会损害育龄男性的生育能力。

2.4 作用机制

根据泽珂^®说明书^[3]，药理作用如下：

醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶（CYP17），后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。

CYP17 催化两个连续的反应：1）通过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的17α-羟基衍生物；2）随后在C17,20裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙对CYP17 的抑制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。

雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如GnRHa 或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。

在安慰剂对照临床试验中，醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。

血清PSA 水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。

图 1：作用部位・作用机制- IF文件^[4]

2.5 药代动力学

根据泽珂^®说明书^[3]，药代动力学如下：

已在健康受试者和mCRPC患者中进行了活性代谢物阿比特龙药代动力学研究。在体内，本品迅速转化成阿比特龙。临床研究中，>99%分析样本中本品血浆浓度低于检测水平（<0.2 ng/ml）。

吸收

mCRPC 患者口服本品后，阿比特龙中位达峰时间为2 小时。稳态下观察到阿比特龙蓄积，其暴露量（稳态AUC）是1000 mg 本品单次给药的2 倍。

在mCRPC 患者中，1000 mg 每日1 次剂量下Cmax 和AUC 稳态值（均数± SD）分别为226±178 ng/ml 和993±639 ng∙h/ml。在剂量范围250－1000 mg 内，未观察到剂量比例性的重大偏离。剂量从1000mg 增至2000mg 时，暴露量没有显著增加（平均AUC增加8%）。本品与食物同时服用时，阿比特龙全身暴露量升高。

本品与低脂餐（7%脂肪，300 卡路里）同时服用时，阿比特龙C_max 和AUC_0-∞分别增加至7 倍和5 倍左右；本品与高脂餐（57%脂肪，825 卡路里）同时服用时，这些值分别增加至17 倍和10 倍左右。鉴于食物的多样性和可变性，本品与食物同时服用可能会导致暴露量升高且易变。故本品片剂必须每日空腹，单次服用。本品必须在餐后至少2 小时服用，且在服用本品后至少1 小时内不得进食。另外，必须用水整片送服本品（见【用法用量】）。

分布和蛋白结合

阿比特龙与人血浆蛋白、白蛋白和α-1 酸性糖蛋白高度结合（>99%）。稳态表观分布容积（均数± SD）为19669±13358 L。体外研究显示在临床相关浓度范围下，本品和阿比特龙均不是P-糖蛋白的底物，而本品是P-糖蛋白的抑制剂。

代谢

口服¹⁴C-醋酸阿比特龙胶囊后，醋酸阿比特龙被水解成阿比特龙（活性代谢物）。此过程可能是在酯酶（尚未鉴别酯酶）作用下转化，而不是由CYP 介导。阿比特龙在人血浆中的两个主要循环代谢物为硫酸阿比特龙（无活性）和N-氧化硫酸阿比特龙（无活性），各占暴露量的43%左右。CYP3A4 和SULT2A1 参与N-氧化硫酸阿比特龙形成，且SULT2A1 也参与硫酸阿比特龙形成。

排泄

在mCRPC 患者中，阿比特龙在血浆中的平均终末半衰期（均数± SD）为12±5 小时。口服¹⁴C-醋酸阿比特龙后，从粪便和尿液中分别回收约88%和5%放射性剂量。粪便中存在的主要化合物为本品原型和阿比特龙（分别为给药剂量的55%和22%）。

2.6 注册分类

化药4类。

2.7 医保分类

国家医保乙类。

三、原辅包、参比制剂分析

3.1 原料药

醋酸阿比特龙原料信息如下：

3.2 参比制剂

截止2024年12月，《仿制药参比制剂目录》收载了甲磺酸沙非胺片：

名称：醋酸阿比特龙片（Abiraterone Acetate Tablets）

规格：250mg、500mg

商品名：Zytiga

持证商：Janssen Biotech Inc、Janssen-Cilag International N.V.

醋酸阿比特龙片信息如下：

3.3 物料可及性

（1）原料药

CDE原辅包登记平台显示，甲磺酸沙芬酰胺原料有16个登记号，A状态有12家，可及性较好。

（2）辅料

250mg规格（无包衣）：

一水乳糖、交联羧甲纤维素钠、聚维酮(K29/K32)、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁

500mg规格（包衣）：

胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素2910、乳糖一水合物、硬脂酸镁、硅化微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。Opadry II Purple 涂层含有氧化铁黑、氧化铁红、聚乙二醇3350、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛

均为常规辅料，可及性较好。

（3）包材

高密度聚乙烯圆瓶可及性较好。

（4）参比制剂

250mg已进口、500mg规格未进口。

四、上市情况分析

4.1 原研研发历程

根据日本IF文件，该药物于2011年4月在美国获批，2011年9月在欧盟获批，用于治疗之前接受过化疗的转移性抗性前列腺癌(mCRPC)。随后，该药于2012年12月在美国和欧洲获批用于治疗化疗无效的mCRPC。该药还于2017年11月在欧洲获批用于“内分泌无效前列腺癌”的治疗，并于2018年2月在美国获批用于“高风险转移性阉割敏感性前列腺癌”的治疗。截至2024年4月，该药物已在100多个国家和地区获得批准。

该药最初以250mg普通片剂上市，随后开发了500mg薄膜衣片，以减轻用药负担；500mg薄膜衣片于2016年11月在欧洲获批，2017年4月在美国获批。

图片来源：日本IF文件

4.2 国内申报

（1）参比制剂（已进口）

2015年5月，中国国家食品药品监督管理总局批准了醋酸阿比特龙片（250mg规格）在中国上市，其适应症为与泼尼松联用，治疗mCRPC患者。

（2）已过评（15家）

截止2024年12月，已有15家过评。

五、市场容量分析

5.1 全球销售情况

据了解，在全球市场，阿比特龙属于重磅炸弹级品种。2011年上市后，第二年的销售额就接近10亿美元，紧接着在2014年达到20亿美元，2018年由于欧洲市场爆发，达到35亿美元的销售峰值。随后由于专利到期等因素影响，2019年下滑至27.95亿美元，2020年-2022年的三年来，阿比特龙片基本保持20亿美金左右的销售额。

国内市场，醋酸阿比特龙片已被纳入国采，根据米内网数据，醋酸阿比特龙片2021年在中国三大终端六大市场的销售额超过16亿元，之后有所回落，2023年仍有超10亿元的销售额，其中院内市场（公立医院+公立基层医疗）为销售主渠道。

5.2 国内仿制药竞争者众多

目前，已有15家获批。详见3.2国内申报情况。

泽珂的专利在2018年10月到期，国内醋酸阿比特龙片仿制药2019年7月起相继上市，而在此之前，泽珂在中国醋酸阿比特龙片市场处于绝对垄断地位，在全国各省市重点医院的中标占比为100%。2017年7月，泽珂由2015年售价37000元/盒降价53%进入医保目录，标价16000元/盒，合145元/片，这一举措使得该药放量迅速，也促进了国内泽珂销量的增长，据米内网数据，2018年中国公立医疗机构终端及中国城市零售药店终端其销售额合计超6亿元。截至2022年4月，泽珂在最新一次药品集中采购中的中标价已降至13015.2元/盒，合计108.46元/片，但相比仿制药，其价格并不占优势，因此在近三年的醋酸阿比特龙片药品集中采购中，泽珂表现并不突出，仅以9.4%的中标占比排在第五位。

六 处方工艺分析

6.1 处方分析

（1）250mg规格（无包衣）处方分析：

根据Zytiga^®说明书^[8]，每片薄膜衣片含有198.65mg一水乳糖和6.8mg钠。

（2）500mg规格（包衣）处方分析：

根据Zytiga^®说明书^[8]，每片薄膜衣片含有253.2mg一水乳糖和13.5mg钠。

6.2 工艺分析

6.3 溶出方法

IF文件^[4]溶出方法：

七、生物等效性分析

参考FDA《醋酸阿比特龙片人体生物等效性研究设计指导原则（草案）》^[10]、CDE《醋酸阿比特龙片生物等效性研究技术指导原则》^[11]。

根据泽珂^®说明书^[3]，本品与低脂餐同时服用时，阿比特龙在体内的C_max和AUC分别增加至大约7倍和5倍。而与高脂饮食同服时，C_max和AUC相较于空腹状态分别增加至大约17倍和10倍。因此，随餐服用可能会增加阿比特龙的血药暴露量及其波动性。为了避免因血药暴露量显著增加而带来的潜在安全风险，本品应当在餐前至少1小时和餐后至少2小时的空腹状态下服用。根据CDE的指导原则，建议采用两种制剂、单剂量给药、交叉试验的设计，只需进行空腹状态下的人体生物等效性研究。

醋酸阿比特龙在人体内的溶解性非常低，其生物利用度大约只有5%，而且在超过99%的分析样本中，阿比特龙的血浆浓度低于检测限（低于0.2 ng/ml）。在相关文献的研究中^[12]，阿比特龙的最大血药浓度（Cmax）的个体内变异系数在33.80%到58.19%之间，显示出明显的高变异性。因此，重复交叉设计更适合用于评估本品的生物等效性。这种设计可以根据参比制剂的个体内变异，适当放宽等效性判定标准，从80.00%~125.00%调整到更宽的范围。这样的设计有助于准确评估不同制剂之间的差异，并减少由于参比制剂高变异性导致的误判风险。

图 2：醋酸阿比特龙片空腹给药条件下个体内变异系数

由于醋酸阿比特龙主要用于治疗男性的转移性去势抵抗性前列腺癌，其目标患者群体限定为单一性别，即男性。因此，根据多个监管机构的个体药物指导原则，推荐在生物等效性试验中仅纳入健康男性参与者。

八、改良型新药研发考虑

醋酸阿比特龙片存在体内溶解性差、生物利用度低、体内暴露个体变异大的特点，且其暴露程度显著受到食物摄入的影响。在临床应用中，这种药物存在两个明显的不足之处：（1）由于日剂量高达1000mg，患者需要一次性服用4片，这对于吞咽困难的患者来说是一个挑战，影响了他们的服药依从性；（2）该药物需要在餐前至少1小时或餐后至少2小时服用，这种严格的服用时间限制也降低了患者的依从性。因此，改良型新药的开发目标是提高醋酸阿比特龙的生物利用度，减少食物对药物吸收的影响，并提升患者的服药依从性，以弥补现有产品的不足。

（1）已上市：Sun Pharma Global FZE于2018年5月通过FDA的505(b)(2)途径批准上市了改良型醋酸阿比特龙药物，该药物采用了SoluMatrix微粒技术工艺。这种技术使得醋酸阿比特龙以微粒化的形式存在，提高了其在体内的吸收效率，从而降低了临床使用的剂量至每日500mg，并减少了食物对药物吸收的影响。改良型醋酸阿比特龙片（商品名：YONSA）的推荐剂量为每日一次500mg，可以空腹或餐后口服。YONSA通过4项PK研究和1项基于睾酮抑制的PK/PD研究桥接了原研产品的有效性和安全性^[13]。

（2）已上市：恒瑞医药的子公司盛迪医药于2023年在中国推出了阿比特龙片（II）（商品名：艾瑞吉）。这款药物是基于原研药ZYTIGA的改良型新药，其注册规格为150mg。患者每天需要服用2片，即每日总剂量为300mg。据报道，该产品采用了纳米晶技术结合促吸收剂的方法^[14]，使得每日300mg的剂量在生物等效性上等同于原研药的1000mg（4片）。此外，艾瑞吉还减少了食物对药物吸收的影响，使得口服不受饮食限制，患者可以空腹或餐后服用。

（3）临床中：江苏万高药业股份有限公司和浙江和泽医药科技股份有限公司等药企已经提交了醋酸阿比特龙软胶囊的2.2类临床试验申请。据公开资料显示^[15]，浙江和泽医药科技股份有限公司开发的醋酸阿比特龙软胶囊采用了自微乳技术，这一技术显著提升了醋酸阿比特龙在软胶囊中的溶解性和生物利用度，其生物利用度可能提高至原研药的5倍左右，并且在不同个体间实现了更一致的药物暴露量，有效改善了原研片剂高变异性的问题，进而减少了临床给药剂量。

（4）文献报道：国外Astellas开发阿比特龙癸酸酯缓释注射剂，据报告可维持12周效果。

更多改良策略请参考：

九、参考文献

[1]     《中国前列腺癌规范诊疗质量控制指标（2022版）》

[2]     《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》

[3]     泽珂^®说明书（中国）

[4]     ザイティガ錠^®IF文件（日本）

[5]     Zytiga^®化学审评（美国）

[6]     Zytiga^®说明书（美国）

[7]     Zytiga^®说明书（阿根廷）

[8]     Zytiga^®说明书（EMA）

[9]     Zytiga^®说明书（俄罗斯）

[10] FDA《醋酸阿比特龙片人体生物等效性研究设计指导原则（草案）》

[11] CDE《醋酸阿比特龙片生物等效性研究技术指导原则》

[12] 《Pharmacokinetics and bioequivalence of generic and branded abiraterone acetate tablet: a single-dose, open-label, and replicate designed study in healthy Chinese male volunteers》

[13] 《关于化学药品改良型新药临床药理研究的考虑》

[14] 《Pharmacokinetic Studies in Healthy Chinese Subjects to Evaluate the Bioequivalence and Food Effect of a Novel Formulation of Abiraterone Acetate Tablets》

[15] 和泽医药首家获得醋酸阿比特龙软胶囊改良型新药临床批件

最后，如需获取所有参考资料，可在公众号私信 “醋酸阿比特龙片” 。