【调研报告】盐酸氨溴索口服溶液—从此再无沐舒坦，国产氨溴索迅速崛起！

文摘 2024-11-09 21:52 广东

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盐酸氨溴索口服溶液调研报告

一、背景情况

随着全球人口老龄化和环境变化，尤其是空气污染的加剧，呼吸道疾病患者数量持续增加，特别是慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管哮喘（哮喘）、支气管扩张症等慢性气道炎症性疾病的患病率不断上升。据世界卫生组织（WHO）数据显示，全球范围内慢性呼吸系统疾病患者数量庞大，且这一趋势预计将持续增长。这一趋势推动了针对呼吸道疾病治疗药物的研发和市场需求，尤其是以盐酸氨溴索为代表的祛痰药物。

盐酸氨溴索是一种临床应用广泛的祛痰药，能促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌，使痰中的黏多糖蛋白纤维断裂，促进黏痰溶解，降低痰黏度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出。这类药物以其疗效稳定、不良反应轻微、不引起体重增加及水肿，以及低血糖风险小而受到重视。

盐酸氨溴索口服溶液，由德国勃林格殷格翰公司研发，最早于1978年在德国批准上市，随后在全球多个国家上市，成为新一代黏痰溶解剂。该药物能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌和减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度，同时促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动使痰液易于咳出，适用于急、慢性支气管炎引起的痰液粘稠、咳痰困难。

盐酸氨溴索口服溶液的主要优势在于其直接作用于呼吸道，调节粘液分泌，活化纤毛摆动，易于稀释痰液，强化黏液向外运输，易于排出。与传统的祛痰药物相比，盐酸氨溴索口服溶液以其明确的药理作用和广泛的临床应用，在全球范围内得到了广泛的推广和使用。随着市场需求的增加，盐酸氨溴索口服溶液的研发和生产也在不断扩大，以满足日益增长的临床需求。

二、药物基本情况

参考日本小児用ムコソルバンシロップ-IF文件，盐酸氨溴索原料信息如下：

通用名称	盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）
CAS号	23828-92-4
化学名称	反式-4-[（2-氨基3.5-二溴苄基）氨基]环已醇盐酸盐
结构式
分子式	C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl
分子量	414.56
熔点	约235℃（分解）
pKa	8.03
分配系数	N/A（ClogP为2.66）
性状	白色至微黄色结晶性粉末；几乎无臭
溶解性	在水、乙醇（95%）、甲醇等溶剂中微溶，在乙酸（100%）中难溶，在乙醚中几乎不溶。在酸性pH环境下易溶。
吸湿性	相对湿度RH81%条件下，几乎不吸湿
稳定性	对光照可能较敏感，对温度、湿度条件较稳定。
BCS分类	根据原料药计算分配系数和溶解性，推测为Ⅰ类

2.2 参比制剂

（1）参比制剂的选择

盐酸氨溴索口服溶液有2个规格：5ml:15mg（0.3%）、100ml:0.6g（0.6%），截止2024年10月，《仿制药参比制剂目录》收载了盐酸氨溴索口服溶液参比如下：

①5ml:15mg规格，商品名：Mucosolvan，持证商：Sanofi-Aventis GmbH/Opella Healthcare Austria GmbH/Opella Healthcare Czech s.r.o.，未进口。

②100ml:0.6g规格，商品名：Mucosolvan Kindersaft / Mucosolvan Hustensaft，持证商：Sanofi-Aventis Deutschland GmbH/A. Nattermann & Cie. GmbH，已申请进口，发补中。

序号	药品通用名称	商品名	规格	持证商	备注1	备注2/遴选情况说明
23-127	盐酸氨溴索口服溶液	Mucosolvan	5ml:15mg（100ml）	Sanofi-Aventis GmbH/Opella Healthcare Austria GmbH/Opella Healthcare Czech s.r.o.	未进口原研药品	增加上市许可持有人：Opella Healthcare Czech s.r.o.
23-128	盐酸氨溴索口服溶液	Mucosolvan	5ml:15mg（150ml）	Sanofi-Aventis GmbH	未进口原研药品	欧盟上市
23-129	盐酸氨溴索口服溶液	Mucosolvan	5ml:15mg（200ml）	Sanofi-Aventis GmbH/Opella Healthcare Austria GmbH	未进口原研药品	持证商变更，增加持证商Opella Healthcare Austria GmbH
23-130	盐酸氨溴索口服溶液	Mucosolvan	5ml:15mg（250ml）	Sanofi-Aventis GmbH	未进口原研药品	欧盟上市
26-150	盐酸氨溴索口服溶液	Mucosolvan Kindersaft / Mucosolvan Hustensaft	100ml:0.6g	Sanofi-Aventis Deutschland GmbH/A. Nattermann & Cie. GmbH	未进口原研药品	持证商变更，增加持证商A. Nattermann & Cie. GmbH

这里简单介绍一下以上多个持证商（母子公司）的关系：

2022年07月，法国赛诺菲（Sanofi）将非处方药业务划给其子公司A. Nattermann & Cie. GmbH，其中包含“Mucosolvan”

（https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/markt/nattermann-ersetzt-sanofi）

另外，Opella为Sanofi的子公司，详见：https://www.sanofi.com/assets/dotcom/pages/docs/miscellaneous/list-of-sanofi-affiliates/list-of-sanofi-affiliates.pdf

（2）参比制剂基本信息

通用名	盐酸氨溴索口服溶液
商品名	Mucosolvan
剂型	口服溶液剂
规格	15mg/5ml、30mg/5ml
适应症	本品为祛痰药，适用于急性或慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难的患者
用法用量	口服 2岁以下婴儿：每天15 mg盐酸氨溴索 2至5岁幼儿：每天22.5 mg盐酸氨溴索 6至12岁的儿童：每天30~45 mg盐酸氨溴索 12岁以上的青少年和成人：开始2~3天，每天90 mg盐酸氨溴索，然后每天60 mg盐酸氨溴索
持证商	Sanofi-aventis GmbH
生产商	Boehringer Ingelheim España S.A / Delpharm Reims / Sanofi S.p.A.
外观性状	无色或近乎无色的澄清黏稠液体
装量	15mg/5ml规格（Mucosolvan® 15mg/5ml - Saft für Kinder）：100ml 30mg/5ml规格（Mucosolvan® Kindersaft）：100ml
包装	棕色玻璃螺纹瓶包装，瓶盖为聚乙烯材质
外包装图片	30mg/5ml	15mg/5ml
储存条件	避光，密封保存
有效期	密封存放3年、开瓶后存放6个月。

2.3 物料可及性分析

（1）原料药

CDE原辅包登记平台显示，盐酸氨溴索原料A状态有21家，可及性好。

（2）辅料

均为常规辅料，可及性较好。

（3）包材

为常规包材，可及性较好。

（4）参比制剂

未进口。

2.4 注册分类

化学4类。

三、国内外上市情况

3.1 原研研发历程

盐酸氨溴索口服溶液的原研为Boehringer Ingelheim（勃林格殷格翰），最早于1979年在德国以“Mucosolvan”批准上市。

（https://www.boehringer-ingelheim.com/in/about-us/history/1948-1988）

2016年06月，法国赛诺菲（Sanofi）通过收购勃林格殷格翰的消费者保健业务（CHC），其中包含“Mucosolvan”。至此，盐酸氨溴索口服溶液的持证商为Sanofi。

（https://european-biotechnology.com/latest-news/sanofi-and-boehringer-ingelheim-close-business-swap）

以盐酸氨溴索“Ambroxol Hydrochloride”检索《马丁代尔大药典（38版）》，原研“Mucosolvan”在欧盟（奥地利、捷克、德国、希腊、波兰、葡萄牙）、日本、中国及香港、巴西、智利、马来西亚、新加坡、泰国、委内瑞拉等国家上市，暂无含盐酸氨溴索成分的产品在美国上市。

原研在欧洲上市商品名为“Mucosolvan”，上市规格有15mg/5ml（即0.3%）和30mg/5ml（即0.6%）两种。如德国上市情况：

原研在日本上市商品名为“Mucosolvan”，规格为0.3%：

原研在中国上市商品名为“沐舒坦（Mucosolvan）”，分为原研地产化、国外进口。

①原研地产化：规格为50ml:0.3g（2003年获批）、100ml:0.6g（2014年获批），生产商为上海勃林格殷格翰药业有限公司（地产化），目前处于暂停销售状态：

②国外进口：规格为100ml:0.6g（2015年12月获批），持证商为Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG（德国），生产商Delpharm Reims（法国），2024年6月已提交发补。

3.2 国内厂家申报

已有160多个申报受理，视同通过一致性评价有27个受理号。

3.3 国内医保

乙类医保。

四、知识产权情况

CN116459204A专利对处方组成和用量范围要求进行保护，但未涉及具体制剂工艺信息。

五、药学研究情况

5.1 药理学

本品为粘液溶解剂，能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度，促进肺表面活性物质的分泌，刺激并增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出。

5.2 用量用法

口服。

2岁以下婴儿：每天15 mg盐酸氨溴索

2至5岁幼儿：每天22.5 mg盐酸氨溴索

6至12岁的儿童：每天30~45 mg盐酸氨溴索

12岁以上的青少年和成人：开始2~3天，每天90 mg盐酸氨溴索，然后每天60 mg盐酸氨溴索

5.3 药理学

盐酸氨溴索的药理学作用主要体现在以下几个方面：

（1）粘液排除促进作用：

盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它能够促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，显著促进排痰，改善呼吸状况。通过裂解痰液中酸性糖蛋白的多糖纤维索，抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，降低痰液中唾液酸含量，减少痰粘度。

（2）肺表面活性物质合成激活作用：

盐酸氨溴索可激活Ⅱ型肺泡上皮细胞合成表面活性物质，稳定肺泡，增加肺的防御机制。

（3）呼吸道粘膜廓清作用：

盐酸氨溴索对呼吸道粘膜有廓清作用，有助于改善呼吸系统的功能状态。

（4）提高抗生素穿透能力：

盐酸氨溴索可提高抗生素对肺组织的穿透能力，提高抗生素在支气管和肺组织中的浓度；增加溶酶体酶活性，尤其是肺泡巨噬细胞中的溶酶体活性。

（5）协同作用：

与其他受体激动剂、茶碱等扩张支气管药物合用有协同作用，可应用于各种支气管炎及感染。

（6）降低痰液粘稠度：

盐酸氨溴索能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度，促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出。

（7）改善纤毛运动：

盐酸氨溴索还能改善纤毛运动，增强呼吸道的消除作用。

（8）调节支气管分泌：

盐酸氨溴索通过调节浆液性与黏液性物质的分泌，增加中性黏多糖分泌，减少酸性黏多糖合成，并促进代谢，使呼吸道黏液理化趋于正常，利于排出。

5.4 药代动力学

（1）吸收

盐酸氨溴索从口服溶液中快速释放，吸收迅速且完整，并快速起效。在给药1~2.5 h内可达到最大血药浓度。且食物对盐酸氨溴索的吸收没有影响。

（2）分布

盐酸氨溴索从血液到组织中的分布迅速而明显，在肺中发现的活性物质浓度最高。口服后的分布容积约为552 L。与血浆蛋白的结合约为90％。

（3）代谢和消除

盐酸氨溴索主要通过葡萄糖醛酸化作用在肝脏中代谢裂解为二溴邻氨苯甲酸（约10%剂量）和其他代谢物。对人肝微粒体的研究表明，CYP3A4负责将盐酸氨溴索代谢生成为二溴邻氨苯甲酸。口服3天后，体内约剩6%的盐酸氨溴索原型药物，五天后约83%总剂量（放射性标记）的药物随尿液排出。盐酸氨溴索的清除半衰期约为10 h，总清除率为660 ml/min。

5.5 特殊人群用药

肝损害患者的盐酸氨溴索清除率降低。这会导致血浆水平升高约1.3~2倍。但由于活性物质的治疗范围较高，故无需调整剂量。也不需根据年龄和性别调整剂量。

六、市场容量分析

6.1 全球市场规模与增长趋势

全球祛痰药市场预计将从2022年的183.8亿美元增长至2030年的752.5亿美元，期间复合年增长率为19.27%。这一显著的增长率反映了全球范围内对祛痰药物需求的增加，特别是在呼吸系统疾病患病率上升的背景下。

6.2. 国内市场规模

在中国，2021年样本医院祛痰药的销售额为19.63亿元，全国公立医院购药金额约为72.04亿元。这一数据显示了中国祛痰药物市场的巨大潜力和实际购买力。

6.3. 细分市场分析

在样本医院销售的祛痰药中，前五位的品种（乙酰半胱氨酸、复方桉油精柠檬烯α-蒎烯、氨溴索、溴己新和羧甲司坦）占据了94.8%的销售额和94.5%的销售数量。这表明市场集中度较高，且这几种药物在市场上占据主导地位。

6.4. 产品价格与市场规模

过去几年中，祛痰药的平均单价呈现下降趋势，从2017-2019年的基本持平到2021年的4.87元，2022年上半年进一步降至4.44元。这一变化可能与集采品种落地实施和仿制药上市竞争有关，导致价格下降。

6.5. 应用领域需求分析

祛痰药物主要用于缓解呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等引起的咳嗽和咳痰症状。随着人口老龄化和慢性呼吸道疾病发病率的增加，对祛痰药物的需求持续增长。

6.6. 市场进入壁垒分析

祛痰药行业的进入壁垒包括宏观政策壁垒和准入政策、法规。随着国家对医药行业的监管加强，新进入者需要满足更高的质量和安全标准，增加了市场进入的难度。

6.7. 未来市场预测

预计到2024-2030年，中国祛痰药行业将继续保持增长态势，市场需求预测显示持续的增长趋势。随着技术进步和新药研发，以及对个性化医疗需求的增加，祛痰药市场有望迎来新的增长点。

七、项目研究内容

7.1 原料研究

盐酸氨溴索为高溶解性药物，其晶型、粒径、晶癖等药物的溶解性影响不大，但对光照较敏感，因此需要在初始处方的基础上，以含量、有关物质为主要评价指标，对光照强度、时间、温度、溶液pH等进行考察和筛选，为储存、生产工艺条件等提供依据。同时需要关注不同厂家原料药的质量差异。

7.2 制剂研究

（1）处方分析

根据2.2参比制剂来源，共有3个商品名：Mucosolvan、Mucosolvan Kindersaft、Mucosolvan Hustensaft。汇总部分上市国家说明书处方组成如下：

0.6%规格：

国家	商品名（0.6%规格）	组成
德国	Mucosolvan Kindersaft	5 ml溶液含有约 1.2 g山梨糖醇苯甲酸、山梨糖醇溶液 70%（非结晶）、羟乙基纤维素、甘油 85%、安赛蜜、调味剂、纯净水
德国	Mucosolvan Hustensaft	每5ml溶液中含有2.5mg苯甲酸和28.75mg丙二醇（香料成分）。苯甲酸、羟乙基纤维素、三氯蔗糖、调味剂（含丙二醇）、纯净水。
奥地利	Mucosolvan	5ml溶液含有28.75mg丙二醇（香料成分）和2.5mg苯甲酸。三氯蔗糖、苯甲酸、羟乙基纤维素、草莓奶油和香草香精（含丙二醇）、纯净水
俄罗斯	Лазолван	5ml含有：盐酸氨溴索 30mg 羟乙基纤维素10mg 山梨糖醇溶液 70%（非结晶）1.75g 甘油 85% 750mg 二水合蔗糖酸钠 1.5 mg 苯甲酸 10mg 丙二醇150mg 橙子调味剂 2.5mg 杏调味剂 5mg 薄荷醇 500μg 纯净水2890.5mg

0.3%规格：

国家	商品名（0.3%规格）	组成
德国	Mucosolvan Kindersaft	每5ml溶液中含有2.5mg苯甲酸和26mg丙二醇（香料成分）苯甲酸、羟乙基纤维素、三氯蔗糖、调味剂（含丙二醇）、纯净水。
奥地利	Mucosolvan	5ml溶液含有26mg丙二醇（香料的成分）和2.5mg苯甲酸。三氯蔗糖、苯甲酸（E 210）、羟乙基纤维素、野莓和香草香料（含有丙二醇）、纯净水
日本	Mucosolvan	溶液pH值2.3～3.3 羟乙基纤维素、D-山梨醇、甘油、焦亚硫酸钠、乙醇、苯甲酸、调味料（覆盆子味）
俄罗斯	Лазолван	5ml含有：盐酸氨溴索 15mg 羟乙基纤维素10mg 山梨糖醇溶液 70%（非结晶）2.5g 甘油 85% 750mg 苯甲酸 10mg 丙二醇 150mg 覆盆子香料D9599 17.5mg 酒石酸 5mg 纯化水 2.2925g

CN_116459204_A专利处方信息如下：

（2）专利分析

根据原辅料的物理化学特点，结合普通口服液的基本工艺流程，初始工艺可拟定：

（1）称量：按照处方用量，分别称量原料药、辅料。

（2）加水：往配制罐中加入约60%-80%处方重量的纯净水，开启搅拌桨。

（3）投料：先缓慢加入羟丙纤维素，观察液体状态，使其充分溶解。待液体变澄清透明后，再陆续加入其它原辅料，搅拌至溶解。

（4）定容：待原辅料完全溶解后，用纯化水定容至处方重量。

（5）过滤：将配制完成的溶液，经过滤膜或筛网过滤。

（6）灌装：将过滤后的滤液，灌装至棕色玻璃瓶中，加盖密封。

（7）包装：将灌装后的产品，贴上标签，并进行包装。

（8）入库：清点包装完成的产品，并按照规定入库储存。

7.3 药典标准收载情况

（1）原料药：盐酸氨溴索原料药被中国药典ChP2020、欧洲药典EP11、英国药典BP2024、印度药典等收载。

（2）制剂：可参考中国药典2020年版、进口注册标准JX20160227、YBH09352003。

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