本文相关脑图如下：
左右滑动查看更多
HBEL，即基于健康的暴露限度（Health Based Exposure Limits），是指在终生时间内每日暴露于某种物质而不引起任何有害健康影响的剂量。
HBEL应该计算为每日可接受暴露量（ADE）或每日允许暴露量（PDE）。这些值能够有效比较，并且代表着对任何给药途径下终生摄入低于等于该剂量时不可能导致不良反应的日暴露值的估测。
需要注意的是，LD50不能用于HBEL的评价，因为LD50值在预测长期效应方面并不可靠。EMA发布的《交叉污染和共用设施清洁限度指南问答》和PIC/S PI 053-1都有提到这一要求。
https://www.ouryao.com/thread-462289-1-1.html
1.2.1 每日允许暴露量（PDE）
①PDE的定义
PDE指药物或产品每日可接受的最大摄入量（Permitted Daily Exposure），即对于个体来说，在终生时间内每日暴露的情况下，不引起任何有害作用的剂量。
②PDE的计算
可采用如下计算方法和评估方法：
PDE 首选用 NOEL 得出计算。如果没有 NOEL 值，可用 LOEL。（用NOEL计算时，F5=1；用LOEL计算时，F5=10）
NOEL：未观察到作用水平（No Observed Effect Level），即没有检测到有效性的最大量；
LOEL：观察到作用的最低水平（Lowest Observed Effect Level）。
以上公式仅为PDE的计算方式之一，还可以使用以下计算公式如：
以上公式F1~F5校正因子取值在ICH Q3C（第15页，附录 3：建立暴露限度的方法）有详细说明（https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/1/0），就不一一列出了，可以看原文更清晰。
NOEL、LOEL可通过各国审评报告中（如FDA审评报告、日本IF文件、欧盟PAR）毒理学数据的收集，以下列出部分网址仅供参考：
1）数据库：
PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
PubChem：https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
Toxline：https://www.libraries.rutgers.edu/databases/toxline
2）官方网站：
FDA：https://www.fda.gov
EMA：https://www.ema.europa.eu
IARC：https://www.iarc.who.int
ECHA：https://www.echa.europa.eu
AEMPS：https://www.aemps.gob.es
3）谷歌检索：
检索公式：药物名称+ NOEL|LOEL
例如：如何查询维生素D3（vitamin D3）的NOEL值？
谷歌检索：vitamin D3 + NOEL|LOEL，出现几个厂家的审评报告：
③PDE的应用
1）杂质限度
在药物开发中，当遇到某些杂质含量超出ICH Q3/M7规定的上限，若消除这些杂质或将其含量降至Q3/M7标准，可能不切实际或成本过高，一般可以依据该杂质的PDE值与产品最大日剂量的比值，计算出一个安全限度值，据此设定一个实际可行的限度。
例如在2018年，FDA收到缬沙坦药物中检出NDMA（N-亚硝基二甲胺）杂质的通知并启动调查。随后，EMA和FDA对沙坦类药物中的亚硝胺杂质进行了评估，并发布了相关的评估报告和指南。
在这一事件中，某些沙坦类药物中的NDMA杂质含量超出了ICH Q3/M7规定的上限。为了解决这个问题，监管机构采用了PDE（允许的日暴露量）方法来评估这些杂质的安全限度。
根据FDA发布的《亚硝胺药物成分相关杂质的推荐可接受摄入量限度》指南，NDMA的可接受摄入量（AI）被确定为96 ng/day。这个AI值是基于对NDMA的毒理学评估得出的，用于预测药品中可能存在的NDSRIs（N-亚硝胺药物成分相关杂质）的致突变和致癌性，并提供其可接受摄入量限度。
如果一个药品的最大日剂量（MDD）为1200 mg，那么根据FDA的指南，NDMA在该药品中的安全限度值可以计算为：
这意味着在1200 mg的最大日剂量中，NDMA的含量不得超过0.08 ppm，以确保患者的安全。
2）设备清洁残留限度
假设同一生产线生产了两种药物，A产品是抗生素，B产品是抗炎药。在生产A产品后，生产线需要清洁以准备生产B产品。但是，必须确保A产品在生产线上的残留不会对B产品的安全性造成影响。
PDE值的确定： 首先，根据A产品的毒理学数据，确定其PDE值，即患者每天可以安全暴露的最大剂量。假设A产品的PDE值为1mg。
残留量评估： 然后，确保在患者使用B产品时，从B产品中摄入的A产品的残留量不会超过1mg。如果B产品的最大剂量是200mg，那么A产品在B产品中的残留量必须控制在200mg的0.5%以下（即1mg/200mg），以确保不超过PDE值。
设备清洁残留限度： 最后，计算在生产线上每单位面积的A产品残留限度。假设生产线的面积是100平方米，需要确保这100平方米的面积上A产品的残留总量不超过B产品PDE值的总量。如果B产品的最大剂量是200mg，那么100平方米的生产线上的A产品残留总量不得超过200mg的0.5%，即1mg。
3）生产环境残留物限度
通过评估吸入或皮肤接触的PDE值以及物质在环境中的停留时间，我们可以确定环境中特定残留物的安全暴露阈值。
假设在制药生产中，我们需要计算一种化学物质在生产设备上的可接受残留限度。根据实验数据，该化学物质的LOEL为200ppm。考虑到大鼠的种属差异（F1=5）、个体差异（F2=10）、暴露时间系数（F3=1，因为暴露时间覆盖了大鼠的整个生命周期）、严重毒性系数（F4=10，因为存在致癌性证据）和LOEL系数（F5=1，因为已知LOEL），以及体重调整为50kg，我们可以计算出PDE值。具体计算如下：
这意味着，为了确保工人安全，该化学物质在生产环境中的每日暴露量不应超过20mg。这个计算结果可以用来制定清洁和维护的标准，以确保工人的健康和安全不受威胁。
①ADE的定义
ADE是在对健康不产生副作用的前提下，患者在终生时长内每天可以暴露于该物质的浓度限度，即每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure）。
②ADE的计算
可以使用以下计算公式：
国际机构及组织的指南及指导原则
清洁验证
设备清洁验证考虑清洁可接受限度时，活性物质残留限度标准应当基于产品毒理试验数据或毒理学文献资料结合实际生产情况建立，并在产品生命周期内进行定期评估。
评估过程应遵循HBEL、毒理学研究数据等的制定策略，并记录评估过程，包含但不限于物质毒理危害的识别、阈剂量的获取、PDE计算过程校正因子的选择、用于识别危害的参考文献或原始试验数据等。
风险评估
在使用PDE或ADE值时，按照以下危害递增原则（红色为最高危险）建立标准并对产品进行评估：
一旦完成基于健康的评估并确认HBEL，应通过质量风险管理流程使用这些数据，以确定需要实施哪些控制措施，并评估现有的组织和技术控制措施是否足够或者是否需要补充。
预计对于对患者/动物具有较高潜在危害的产品，将需要更详尽的组织和技术控制措施。如果控制措施不能充分确保潜在污染一直控制在低于HBEL的水平，那么相关产品应在专用设施中生产。
杂质限度
例如，对于有实际阈值证据的致突变杂质的监管，在可获得相关数据的前提下，可通过计算PDE来确定可接受暴露量，从而制定可行的限度。
是的。根据2018年欧洲药品管理局（EMA）发布《交叉污染和共用设施清洁限度指南问答》，所有药品都需要建立HBEL。HBEL的计算依赖于毒理学或药理学数据，这些数据需要在药品的生命周期中定期重新评估。
https://www.ouryao.com/thread-462289-1-1.html
OEL，即职业暴露限值（Occupational Exposure Limit），是指某种污染物的最大空气悬浮粒子浓度，在该浓度下几乎所有工人能够日复一日地反复接触该污染物，且不会造成不良反应。通常以每天8h的时间加权平均值来表示。
《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》对OEL登记控制策略如下：
其它类型的OEL表述方式：
缩写 | 全称 | 分类 |
OEL | 职业接触限值 Occupational Exposure Limits | 指劳动者在职业活动过程中长期反复接触，对绝大多数接触者的健康不引起有害作用的容许接触水平。包括： TWA（Time-Weighted Average）：时间加权平均浓度，指在8小时工作日内的平均容许接触浓度。 STEL（Short-Term Exposure Limit）：短时间暴露限值，指在15分钟内的平均容许接触浓度。 PEL（Permissible Exposure Limits）：允许暴露限制值，美国国内法律文件，有法律效应。 |
PC | 容许浓度 Permissible Concentration | 指工作场所空气中某种物质的容许浓度。包括： PC-TWA（Permissible Concentration-Time Weighted Average）：时间加权平均容许浓度，与TWA相同。 PC-STEL（Permissible Concentration-Short Term Exposure Limit）：短时间接触容许浓度，与STEL相同。 |
TLV | 临界极限值 Threshold Limit Values | 由ACGIH制定，包括： TLV-TWA（Threshold Limit Value-Time Weighted Average）：时间加权平均阈限值，与TWA相同。 TLV-STEL（Threshold Limit Value-Short Term Exposure Limit）：短期暴露阈限值，与STEL相同。 TLV-C（Threshold Limit Value-Ceiling）：最高限度阈限值，指即使在瞬间情况下也不超过的浓度。 |
2.2.1 计算公式
OEL的TWA值有时给出的单位为ppm，我们需要将其换算为mg/m3。根据理想气体状态方程（推导过程详见ICH Q3C附录3）：
目前全球范围内的官方机构尚未给出一个统一的OEL计算公式。
国际制药工程协会（ISPE）发布的《ISPE基准指南 第7卷 - 基于风险的制药产品生产》（ISPE Baseline Guide Vol 7 - Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products）。提供了OEL计算公式：
PoD（Point of Departure）：出发点，通常是指在动物实验中确定的无观察到不良效应水平（NOAEL）或最低观察到不良效应水平（LOAEL）。
BW（Body Weight）：体重，通常以千克（kg）为单位。
UFc（Composite Uncertainty Factor）：综合不确定性因子，用于考虑从动物实验到人类、个体差异、实验条件与实际工作条件的差异等因素。
MF（Modifying Factor）：修正因子，用于调整特定情况下的暴露限值，如特定人群（如孕妇、儿童）或特定工作条件。
PK（Pharmacokinetic Adjustment）：药代动力学调整，用于考虑化学物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
V（Volume of air inhaled）：工人在8小时工作班次期间吸入的空气量，默认值为10m3/天。
另外，PDE或ADE的计算公式如下：
那么，PDE和OEL是否可以理解10倍（V值）关系？
其实并不全是！PDE值和OEL值绝对不是简单的10倍关系！
特性 | PDE | OEL |
定义 | 对于个体来说，在终生时间内每日暴露的情况下，不引起任何有害作用的剂量 | 对于劳动者来说，在职业活动过程中反复暴露的情况下，对绝大多数劳动者的健康不引起有害作用的剂量 |
归属 | GMP（良好生产规范） | EHS（环境、健康与安全） |
应用 | 清洁验证，用于评估药品共线生产有关的交叉污染健康标准 | 职业卫生，用于评估工作场所中空气传播产品使用的健康标准 |
范围 | 起始物料、过程反应中间体、原料药、清洁剂、辅料、特定元素等 | 起始物料、溶剂、原料药等 |
暴露途径 | 口服、注射、皮肤接触、眼部及其他 | 吸入、皮肤接触 |
暴露时间 | 服用药物终身治疗 | 整个职业生涯，40年（48周/年；5工作日/周；8h/工作日） |
防护目的 | 保护患者免受暴露；保护药品不受污染 | 保护工人免受暴露；保护环境免受污染 |
防护目标群体 | 患者（儿童、成年人、老人） | 健康成年工人 |
法规指南 | EMA在2015年的征求意见稿中提出采用职业暴露量OEL来计算PDE的方式，即PDE=OEL×10m³，但在2018年的终稿中未收纳该意见 | |
2.2.2 常用的OEL查询网址
①各国机构的数据检索
序号 | 国家 | 机构名称 | URL |
1 | 澳大利亚 | 安全工作局 | https://www.safeworkaustralia.gov.au/doc/workplace-exposure-standards-airborne-contaminants-2022 |
2 | 加拿大 | WorkSafeBC数据库 | https://elimit.online.worksafebc.com/substance/ |
3 | 欧盟 | ECHA数据库 | https://echa.europa.eu/ |
4 | 英国 | 健康安全执行局 | https://www.hse.gov.uk/pubns/books/eh40.htm |
5 | 英国 | 英国药典 | https://www.pharmacopoeia.com/ |
6 | 日本 | 产业卫生学会 | https://www.sanei.or.jp/english/oels/index.html |
7 | 新西兰 | 健康安全委员会 | https://www.worksafe.govt.nz/topic-and-industry/monitoring/workplace-exposure-standards-and-biological-exposure-indices/all-substances/ |
8 | 中国 | 国家卫健委 | http://www.nhc.gov.cn/wjw/pyl/202003/67e0bad1fb4a46ff98455b5772523d49.shtml |
9 | 美国 | OSHA | https://www.osha.gov/chemicaldatabase |
10 | 美国 | ACGIH | https://www.acgih.org/data-hub/worksafebc |
11 | 美国 | CDC | https://www.cdc.gov/niosh/npg/npgsyn-a.html |
12 | 美国 | SDS | https://www.uspmsds.com/msds/controller |
13 | 美国 | ChemBlink | https://www.chemblink.com/indexC.htm |
14 | 美国 | 默克 | https://www.merck.com/research-and-products/safety-data-sheets/ |
15 | 美国 | 辉瑞 | https://safetydatasheets.pfizer.com/ |
16 | 美国 | 百时美施贵宝 | https://www.bmsmsds.com/msdsweb/search |
17 | 美国 | TOXNET数据库 | https://www.nlm.nih.gov/toxnet/index.html |
18 | 美国 | ACToR资源库 | https://www.epa.gov/environmental-topics/chemicals-and-toxics-topics |
19 | 美国 | IRIS系统 | https://www.epa.gov/iris |
20 | 德国 | OEL数据库 | https://limitvalue.ifa.dguv.de/ |
21 | 中国 | CDC | https://www.chinacdc.cn/ |
22 | 中国 | 香港劳工处 | https://www.labour.gov.hk/tc/public/oh/AirImpure.pdf |
②谷歌检索
检索公式：药物名称+OEL|OEB|TWA
例如：如何查询维生素D3（vitamin D3）的OEL值？
谷歌检索：vitamin D3 +OEL|OEB|TWA，出现几个厂家的SDS
下载pdf后搜索“”，可知维生素D3（vitamin D3）的OEL值为5mg/m3，OEB等级为5级。
风险评估和监测：评估工作场所中空气传播产品暴露风险的基准值，用于确定工人在长期接触某种污染物时的健康风险。
生产合规：作为企业的内控标准，帮助企业更科学地选择工程控制措施，进行工程控制设计。
药品共线生产：在缺乏HBEL值时，OEL可作为评估药品共线生产风险的参考之一。
工人健康监护：制定产业工人健康防护设施和防护措施的重要参考标准，用于保护工人免受有害物质的影响。
职业健康安全管理：企业根据OEL值制定相应的职业健康安全措施，如改善通风、使用个人防护装备、定期检测工作场所的化学物质浓度等。
环境健康标准：评估在工作场所中空气传播产品使用的健康标准，适用于起始物料、溶剂、APIs等。
药品生产质量风险管理：在药物生产过程中，为了避免高毒高活产品在共线生产过程中产生交叉污染，OEL被用来评估清洁残留数据，确保控制交叉污染的风险。
职业接触限值的推导：是一种物质的空气传播浓度，几乎所有工人都可能反复接触而不会产生不利影响，这需要对生产的药物的临床前和临床数据进行全面评估。
OEB，即职业暴露等级（Occupational Exposure Band）。
在中国的药品生产指南中，可能会更侧重于PDE（每日允许暴露量）和OEL（职业暴露限值）的计算和应用。2021年《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》介绍了OEB，但2023年《药品共线生产质量风险管理指南（发布稿）》就没有了OEB。
参考征求意见稿，OEB与OEL关系如下：
OEB其实与OEL相对应，可以参考“2.2 OEL的计算”。
OEB其实与OEL相对应，可以参考“2.3 OEL的应用”。
现有的法规和指南对于高活性药物的各种定义描述如下：
（1）ICH Q7
生产高致敏性药品，如青霉素类或头孢类药物等；高活性或高毒性物质（如某些激素类物质或细胞毒性抗肿瘤物质）应采用专用的生产区域。
（2）《中国制药工业EHS指南（2020年版）》
OEB 4或10＞OEL≥1 μg/m³：中等至高度危险的活性药物成分、活性成分和可分离中间体，通常是强效的。
OEB 5或OEL＜1 μg/m³ ：强效的极其危险的活性药物成分、活性成分和可分离中间体。
（3）《药品共线生产质量风险管理指南》
（4）EMA在2016年关于 EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012的问答
已知或极有可能对人类致癌的具有基因毒性（特别是致突变性）的化合物。
低剂量下可产生生殖和/或发育影响的化合物。
低剂量下可产生严重靶器官毒性或其他显著不良反应的化合物。
具有高药学活性的化合物。
具有高致敏潜力的化合物。
（5）《ISPE Baseline Guide Vol 7: Risk-Based Manufacture of Pharma Products 2nd Edition》
已知或极有可能对人类具有致癌性的基因毒性化合物、低剂量即可对生殖和/或发育产生影响的化合物以及低剂量即可产生严重靶器官毒性或其他重大不良影响的化合物。
综上所述，关于高活性药物的定义汇总，如下所示：
分类 | 定义描述 | 参考法规/指南 |
药理 毒性 | 对人类具有致癌性的基因毒性（或致突变）化合物；高致敏化合物；低剂量下可产生严重靶器官毒性或其他显著不良反应、生殖和/或发育毒性的化合物；具有高学活性的化合物 | ICH Q7; ISPE Baseline Guide Vol 7: Risk-Based Manufacture of Pharma Products 2nd Edition; EMA在2016年关于EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012的问答 |
PDE | ≤10μg/天或处于100μg/天~10μg/天之间 | 《药品共线生产质量风险管理指南》 |
OEL | ≤1μg/m³或处于10μg/m³~1μg/m³之间 | 《中国制药工业EHS指南(2020年版)》; 《药品共线生产质量风险管理指南》 |
OEB | 4或5 | 《中国制药工业EHS指南(2020年版)》 |
