【调研报告】盐酸氨溴索口服溶液—从此再无沐舒坦，国产氨溴索迅速崛起！
耐药性细菌的感染问题在全球范围内日益严重，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌的出现，使得传统抗生素治疗效果受限。利奈唑胺作为一种有效的抗耐药菌药物，其市场需求与这些耐药菌株的流行情况密切相关。
利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰阳性（G+）球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的疑似或确诊院内获得性肺炎（HAP）、社区获得性肺炎（CAP）、复杂性皮肤或皮肤软组织感染（SSTI）以及耐万古霉素肠球菌（VRE）感染。
综上所述，利奈唑胺干混悬剂在全球耐药性感染治疗领域扮演着重要角色，尤其是在MRSA和VRE等耐药菌株的治疗上。随着全球耐药性感染问题的加剧和新兴市场的增长，利奈唑胺片的市场规模和竞争情况将继续受到关注。
二、项目基本情况
利奈唑胺原料信息如下：
Zyvox®临床药理学审评文件，关于利奈唑胺物理化学性质描述如下：
利奈唑胺水溶液溶解度约为3mg/mL。利奈唑胺是一种弱碱，pKa为1.8，这表明利奈唑胺在pH值＞4的介质（包括血液和尿液）中不会电离。
截止2024年10月，《仿制药参比制剂目录》收载了利奈唑胺干混悬剂：
名称：利奈唑胺干混悬剂（Linezolid for Oral Suspension）
利奈唑胺干混悬剂信息如下：
项目 | 来源 | |
规格 | 5ml：100mg 每瓶含利奈唑胺3g，可配制成150ml供口服的混悬液。配制后，相当于每5ml混悬液含利奈唑胺100mg。 | 斯沃® |
性状 | 本品为白色至黄橙色颗粒/粉末，可能含有白色至黄橙棕色块状物。 | 斯沃® |
形状 | 斯沃® | |
包装 | 玻璃瓶装。1瓶/盒。 | 斯沃® |
适应症 | 本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染： 院内获得性肺炎、社区获得性肺炎、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、非复杂性皮肤和皮肤软组织感染、万古霉素耐药的屎肠球菌感染 | 斯沃® |
有效期 | 24个月 | 斯沃® |
储存条件 | 避光，密封，25℃以下保存。 配制后的混悬液在室温 (15-25℃)下保存，且请在配制后21天内服用完。 | 斯沃® |
执行标准 | JX20150196 | 斯沃® |
持有人 | Pfizer Inc | 斯沃® |
生产企业 | Neolpharma, Inc. | 斯沃® |
辅料成分 | 蔗糖，枸橼酸，枸橼酸钠，微晶纤维素，羟甲基纤维素钠，阿斯巴甜，黄原胶，甘露醇，苯甲酸钠，胶态二氧化硅，氯化钠和矫味剂。钠离子含量为每5ml含8.52mg（相当于每5ml含0.4mEq）。 | 斯沃® |
2.3 物料可及性
（1）原料药
CDE原辅包登记平台显示，利奈唑胺原料有41个登记号，A状态有27个登记号，可及性较好。
进口参比制剂说明书中辅料组成：蔗糖，枸橼酸，枸橼酸钠，微晶纤维素，羟甲基纤维素钠，阿斯巴甜，黄原胶，甘露醇，苯甲酸钠，胶态二氧化硅，氯化钠和矫味剂。均为常规辅料，可及性较好。
日本原研说明书中包材组成为：玻璃瓶装。为常规包材，可及性较好。
已进口，可及性较好。
化药4类。
三、国内外上市情况
1978年：美国杜邦公司科研人员首次披露恶唑烷酮类衍生物具有抑菌作用，这是利奈唑胺类抗菌药研究的起点。
1987年：杜邦公司进一步报道了恶唑烷酮类化合物S1623在体外表现出中等强度的抗菌活性，并披露了两个候选化合物DuP-105和DuP-721，这两个化合物对包括MRSA在内的革兰氏阳性菌有显著抑制活性。
1989年：普强公司（后被辉瑞收购）基于杜邦公司的早期研究成果，成立了专门的恶唑烷酮类化合物抗菌研究团队，并合成了化合物U-82965，该化合物与DuP-721有着相似的抗菌活性和药代特征。
1993年：普强公司合成得到了两个哌嗪环系列的恶唑烷酮侯选药物利奈唑胺、依哌唑胺。
1995年：普强公司与法玛西亚合并。
2000年：利奈唑胺在美国上市，标志着该药物正式进入市场。
2002年：普强公司被辉瑞收购。
2007年：利奈唑胺在中国上市，进一步扩大了其全球市场。
2017年2月，原研批准进口。
2024年4月23日，石家庄四药有限公司以化药4类首家过评。
目前有2家处于审评中（暂停）：广州一品红、浙江普利药业。
除了已过评、申报中的企业外，无其他企业临床申报情况（广东品晟为一品红公司子公司）。
非医保。
四、专利情况
根据《利奈唑胺首仿策略演绎分析》，法玛西亚普强公司申请利奈唑胺相关专利30余项，请求保护的主题涉及化合物、制剂、适应证、联合用药和制备方法等。橙皮书（orange book）登记了化合物、片剂和晶型3项重要专利如下表，均已过期。
五、药学情况
细菌蛋白质合成大致分为三个过程：起始、延伸和终止翻译。
利奈唑胺被认为是通过与启动反应中的核糖体 50S 亚基结合，抑制 70S 启动复合物的形成，从而抑制蛋白质合成过程的最早期阶段来发挥抗菌活性的，其作用机制与传统的蛋白质合成抑制剂不同。
虽然大环内酯类、林可霉素和与利奈唑胺同属一个家族的其他蛋白质合成抑制剂都能抑制肽链的伸长反应，但利奈唑胺作用于蛋白质合成的启动反应，不抑制肽基转移酶（参与肽链伸长反应的转录酶）的活性，不抑制肽链的伸长或肽链的合成。它既不影响起始反应过程，也不影响翻译起始前的 fMet-tRNA 合成过程。
药效学：在一项随机，阳性对照和安慰剂对照交叉的全QT间期研究中，40位健康受试者接受利奈唑胺单次给药600mg静脉注射1小时，利奈唑胺单次给药1200mg静脉注射1小时，安慰剂和单次口服阳性对照药。在血浆峰浓度时或其他任何时候，600mg和1200mg剂量的利奈唑胺对QTc间期均没有显著影响。
药理学：利奈唑胺属于噁唑烷酮类合成抗生素，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。利奈唑胺与细菌50S亚基的23S核糖体RNA（rRNA）上的位点结合，从而阻止形成功能性70S始动复合物，后者对细菌繁殖至关重要。时间-杀菌曲线研究的结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂。利奈唑胺为大多数链球菌分离株的杀菌剂。
口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约1~2小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100%。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。
利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时，达峰时间从1.5小时延迟至2.2小时，峰浓度约下降17%。然而总的暴露量指标AUC值在两种情况下是相似的。
动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为31%且为非浓度依赖性。在健康志愿者中，稳态时利奈唑胺的分布容积平均为40－50L。
在研究利奈唑胺多次给药的I期临床研究中，对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.2比1；在汗液与血浆中的比率为0.55比1。
利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产生两个无活性的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物（A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（B）。在体外，推测代谢产物A是通过一个酶途径形成，而代谢产物B通过非酶介导的化学氧化机制形成。体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶P450介导。但是，利奈唑胺的代谢途径仍没有完全明确。
非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的65%。稳态时，约有30%的药物以利奈唑胺的形式、40%以代谢产物B的形式、10%以代谢产物A的形式随尿排泄。利奈唑胺的肾脏清除率低（平均为40ml/分钟），提示有肾小管网的重吸收。事实上,粪便中无利奈唑胺，大约有6%和3%的药物分别以代谢产物B和A的形式出现在粪便中。
随着利奈唑胺剂量的增加，可观察到利奈唑胺轻微的非线性清除，表现为在高浓度时利奈唑胺的肾清除率和非肾清除率降低。然而，清除率的变化很小，不足以影响利奈唑胺的表观消除半衰期。
重度肾功能不全患者，仅在预期益处超过理论风险时才可使用本品，且在应用中需要对患者进行密切监测。
建议严重肝功能不全患者仅在认为益处超过理论风险时使用利奈唑胺。
尚未对利奈唑胺用于未控制的高血压、嗜铬细胞瘤、类癌综合症和未经治疗的甲状腺机能亢进的患者进行研究。
根据Insight数据库，Zyvox至2015年专利到期之前的全球年销售额已稳定在10亿美元以上，峰值达到13.53亿美元。专利到期之后，受仿制药冲击，销售额下跌，2019年为2.51亿美元。
与国际市场不同的是，在国内市场，利奈唑胺注射液的销售额始终呈增长趋势。2006年，原研药获批进口。2015年至2019年中国公立医疗机构终端利奈唑胺注射液销售数据涨势良好，2017年销售额突破10亿，2019年的年销售额达18.22亿元。据此趋势，利奈唑胺销售额或将继续增长。
从市场份额竞争格局来看，目前还是原研厂家辉瑞占据了最大的市场份额，豪森、正大天晴次之，于2019年度分别为60.84%、33.33%和5.83%。根据目前原研药仍占主流的市场格局以及国内仿制药的成本优势和营销优势，仿制药仍然大有可为。
目前，利奈唑胺这一品种共有三个剂型，分别是注射剂、片剂和干混悬剂，其中最后一种仅有原研厂家和国内1家获批，且非市场上主流应用的剂型。
详见3.2国内申报情况。
利奈唑胺是第一个恶唑烷酮类抗生素。自利奈唑胺2000年获批上市以来，直至2014年才有第二代恶唑烷酮类抗生素磷酸特地唑胺问世（商品名Sivextro）。相较于第一代恶唑烷酮类抗生素利奈唑胺，磷酸特地唑胺对耐受甲氧西林的革兰阳性菌的抑制作用要高4～16倍，安全性在一定程度上也有所提高。
磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)在2014年06月20日获得美国FDA批准上市。盟科医药研发的1类新药康泰唑胺（contezolid，MRX-I），其前药康泰唑胺磷酸盐（MRX-4）也获批上市。
2019 ATS/IDSA成年人社区获得性肺炎：MRSA的经验性治疗包括利奈唑胺和万古霉素。 2019版儿童社区获得性肺炎诊疗规范：怀疑细菌性肺炎，存在致命性并发症者，如脓毒症、脓毒性休克等，推荐糖肽类抗生素或利奈唑胺；若当地流行病学提示侵袭性肺炎链球菌存在对头孢曲松或头孢噻肟耐药菌株或疗效不佳时或可疑SA肺炎尤其是MRSA，推荐使用糖肽类抗生素或利奈唑胺。 2018中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南：HAP/VAP患者感染MRSA或VRE选择利奈唑胺。 2016中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南：MRSA肺炎患者生存率利奈唑胺优于万古霉素。
2023抗结核药物超说明书用法专家共识：推荐利奈唑胺用于成人RR/MDR⁃TB、pre⁃XDR⁃TB及XDR⁃TB、儿童MDR/XDR⁃TB、耐药、重症及难治性TBM：RR/MDR⁃TB、pre⁃XDR⁃TB及XDR⁃TB。 2022利奈唑胺抗结核治疗专家共识：指出利奈唑胺是治疗耐多药结核的核心药物。 2019 WHO耐药结核病整合版治疗指南：将治疗耐多药结核病的二线药物按照优先级别重新分为3组，其中A组为首选药物，包括利奈唑胺、左氧氟沙星或莫西沙星、贝达喹啉。 2019耐药结核病化学治疗指南：利福平耐药A组药物：利奈唑胺、左氧氟沙星或莫西沙星、贝达喹啉、普瑞马尼。 2018 WSES/SIS-E皮肤软组织感染共识：利奈唑胺作为MRSA皮肤软组织感染治疗的一线用药。
根据参比制剂斯沃®原辅料组成，参考俄罗斯Зивокс®说明书用量信息，分析如下：
斯沃®组成 | 5ml含 |
利奈唑胺 | 100 |
蔗糖 | 1052.9 |
枸橼酸 | 9.1 |
枸橼酸钠 | 15 |
微晶纤维素 | 500 |
羟甲基纤维素钠 | |
阿斯巴甜 | 35 |
黄原胶 | 15 |
甘露醇 | 500 |
苯甲酸钠 | 10 |
胶态二氧化硅 | 1 |
氯化钠 | 13.5 |
矫味剂 | 0.05 |
钠离子含量为每5ml含8.52mg（相当于每5ml含0.4mEq） | |
7.2 工艺分析
美国药典收载原料，制剂的标准可参考JX20150196。
