一、背景情况
随着全球人口老龄化和饮食习惯的变化，糖尿病患者数量持续增加。据国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2021年全球20至79岁成年人糖尿病患者已达5.37亿，预计到2045年将增至7.83亿。这一趋势推动了糖尿病治疗药物研发的热潮，尤其是针对二肽基肽酶-4（DPP-4）的药物开发，成为近期的研究热点。DPP-4抑制剂是一类以DPP-4为靶点的降糖药物，它们通过抑制DPP-4酶的活性，减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的降解，从而增加这些激素的血浓度，促进胰岛β细胞释放胰岛素，降低血糖水平。这类药物以其降糖效果稳定、不良反应轻微、不引起体重增加及水肿，以及低血糖风险小而受到重视。琥珀酸曲格列汀是一种新型超长效口服降糖药物，属于DPP-4抑制剂，由武田和Furiex研发，2015年3月，日本PMDA批准了该新药（规格：100mg，50mg）用于2型糖尿病，商品名为Zafatek，是全球首个每周一次口服降糖药。2019年8月，本品的25mg规格在日本被批准用于严重肾功能不全或肾功能不全终末期2型糖尿病患者。琥珀酸曲格列汀的主要优势在于其超长效性，每周仅需口服一次，这使得它在DPP-4抑制剂中独树一帜。与传统的每日给药的降糖药物相比，这种给药方式可以减少患者的日常用药负担，提高治疗的依从性。此外，DPP-4抑制剂包括琥珀酸曲格列汀在内，都具有降糖平稳、不易诱发低血糖、胃肠道不良反应少、更适用于老年患者等优势，已成为国内最常用的口服降糖药之一。二、项目基本情况
参考日本ザファテック錠-IF文件，琥珀酸曲格列汀原料信息如下：中文名称 | 琥珀酸曲格列汀 |
JAN（日本名） | トレラグリプチンコハク |
JAN（英文名） | Trelagliptin Succinate |
化学名称 | 2-({6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-4-氟-苯甲腈单琥珀酸盐 |
CAS号 | 1029877-94-8 |
结构式 | ![]()
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分子式 | C18H20FN5O2·C4H6O4 |
分子量 | 475.47 |
pKa | 8.6 |
性状 | 白色至几乎白色的晶体或结晶性粉末 |
熔点 | 187.1℃ |
溶解度 | 易溶于水或二甲基亚砜，微溶于甲醇，不溶于乙醇（99.5%）、四氢呋喃、二乙胺，极不溶于乙腈、2-丙醇 |
吸湿性 | 无吸湿性（在25℃/75％RH下存储7天） |
比旋光度 | +16.7°（0.25g，二甲基亚砜，25mL，100mm） |
分配系数 | ![]()
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琥珀酸曲格列汀片有3个规格（日本原研：25mg、50mg、100mg），截止2024年10月，《仿制药参比制剂目录》收载了琥珀酸曲格列汀片50mg、100mg规格，商品名：Zafatek，持证商：武田薬品工業株式会社（Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.），均未进口。 参考日本ザファテック錠-IF文件，琥珀酸曲格列汀片信息如下： | | |
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| D-甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、氧化钛、三氧化二铁（均含有）、黄色三氧化二铁、巴西棕榈蜡（仅50mg片剂含有） |
②分割片稳定性（100mg规格）
CDE原辅包登记平台显示，琥珀酸曲格列汀原料有10家备案，A状态有4家，可及性较好。 50mg、100mg规格参比制剂说明书中辅料组成为：D-甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、氧化钛、三氧化二铁（均含有）、黄色三氧化二铁、巴西棕榈蜡（仅50mg片剂含有）。50mg、100mg规格参比制剂说明书中辅料组成为：PVC铝塑包装。为常规包材，可及性较好。日版代购价格：50mg*20片，1000元-1500元/盒，100mg*20片，2000元-2500元/盒。三、国内外上市情况
2015年3月，日本PMDA批准了该新药（规格：100mg，50mg）用于2型糖尿病，商品名为Zafatek，是全球首个每周一次口服降糖药。2019年8月，本品的25mg规格在日本被批准用于严重肾功能不全或肾功能不全终末期2型糖尿病患者。美国和欧洲临床终止（武田官方宣布，考虑到从临床研发到上市期间的高昂费用，进而终止本品在美国和欧洲的开发）。2022年03月11日，科伦药业琥珀酸曲格列汀片的3类仿制药上市申请率先获批，成为国内获批的首款国产琥珀酸曲格列汀。 临床情况：合肥拓锐生物科技、瑞阳制药、江苏万川医疗、石药中奇、山东新时代、杭州华东医药、四川科伦共7家登记了BE实验，除瑞阳制药目前为“进行中”，其他6家均“已完成”。申报情况：四川科伦首家且仅此一家“通过一致性评价”，石药集团“未被批准”，苏州东瑞于2024年9月9日提交了仿制3类的生产申请，在“审评审批中”。 四、知识产权情况
2004年武田制药提交了首件申请CN200480042457.3，要求保护阿格列汀和曲格列汀化合物、其制剂、制备方法和用途，属于核心的分子专利。在其被驳回后，武田制药以该专利为母案提交了7份分案申请，涉及主题包括阿格列汀和曲格列汀及其制备方法，通过分案，不断的缩小保护范围，仍在争取获得授权。其中部分案件复审后，撤销了驳回决定。 虽然分子专利目前未能获得授权，但是武田制药已经获得授权的3件专利申请中：CN101374523B保护了曲格列汀或其可药用盐的制剂，权利要求中仅限定了活性成分的含量范围，且含量基本覆盖了常见的给药剂量，该专利权有效地弥补了分子专利被驳回所带来的不利影响。CN101573351B则是曲格列汀琥珀酸盐多晶型A及其制备方法，由于效果良好的晶型数量相当有限，因此晶型专利常常能够达到近似于分子专利的保护强度。目前制剂专利和晶型专利获得授权，专利期分别在2026年9月13日和2027年11月29日到期，其中制剂专利权利要求保护了曲格列汀或其可药用盐的制剂，限定了活性成分的含量范围，其含量基本覆盖了常见的给药剂量，该专利有效地弥补了化合物专利被驳回所带来的不利影响。 除了分子专利的分案申请以外，武田制药还有4个未决专利申请：CN102675221A通过要求保护化合物的中间体，以谋求更大的化合物相关保护范围，但至今未获得授权。2007年9月11日申请的CN103211819A和2008年 3月12日申请的CN103142600A基本囊括了所有可能的药物制剂，同时也将适应症扩大到癌症、自身免疫障碍和HIV感染。至今也未授权。CN104519874A是剂型改进发明，保护了更易于崩解的固体制剂，该专利申请日为2013年，已经授权，武田公司可通过性能更优的新制剂药物对抗仿制药，又多了一份保证。 据统计，对武田药品工业株式会社200680042380.9号专利的专利无效宣告请求审查决定书有3件，并且3件决定书皆宣告维持专利权有效。也就是说：需要等专利到期才可以上市销售！五、药学研究情况
5.1 作用机制
如上图，当我们进食后，机体就会分泌肠促胰素，主要由胰岛胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和抑胃肽（GIP）组成。这两种激素可以促进胰岛β细胞分泌胰岛素，从而降低血糖。我们身体内还有一种酶，叫二肽基肽酶-4（DPP-4），这种酶会分解肠促胰素，而曲格列汀就是一种DPP-4抑制剂。它会通过对DPP-4的抑制，阻止肠促胰素的降解，从而使肠促胰素长期发挥作用，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，将糖尿病患者的血糖维持在正常值。 （1）中度肾功能障碍患者，排泄延迟会导致本药的血药浓度上升，因此应参考下表减少给药量。漏服本药时，意识到漏服后仅服用规定剂量，之后仍在预先规定的服药时间服药。原研公司开展了各项体外及体内药理学试验，其中包括：体外有效性确证试验（研究讨论了琥珀酸曲格列汀及其代谢产物对DPP-4和相关酶的抑制作用），在各种糖尿病动物模型中本品作用机制及降低血糖作用的研究和讨论，次要药理试验（体外对各种酶、受体、离子通道的作用影响），安全性药理试验（本品对心血管系统和呼吸系统的作用研究、对中枢神经系统影响评价），药物相互作用试验（与各种口服降糖药物合并给药后疗效研究）等。 实验结果显示，在体外、体内本品均显示出降糖活性，对中种经系统、心血管系统、呼吸系统没有明显影响。具体试验结果请参考：審査報告書（2015年03月26日）中3.非臨床に関する資料：https://www.pmda.go.jp/drugs/2015/P201500001/400256000_22700AMX00642_A100_1.pdf8名健康成人早餐前30分钟单次口服曲格列汀100mg时的血药浓度变化及药代动力学参数如下所示，给药168小时后血药浓度平均值为2.1ng/mL。 9名健康成人早餐前30分钟1日1次单次口服曲格列汀100mg，3日后，连续11日早餐前30分钟1日1次重复口服曲格列汀100mg时，给药第1天的Cmax及AUC（0-inf）分别为544.3（122.0）ng/mL及5572.3（793.2）ng·h/mL，给药第14天的Cmax及AUC（0-inf）平均值（标准偏差）分别为602.6（149.5）ng/mL及5292.9（613.8）ng·h/mL。12名健康成人早餐开始30分钟后口服曲格列汀100mg时的Cmax及AUC（0-inf）分别与禁食状态下给药相比，分别增加了16.8%、减少了2.5%。体外添加[14C]曲格列汀血浆浓度为0.1~10μg/mL时，蛋白结合率为22.1~27.6%。 （1）曲格列汀主要经CYP2D6的N-脱甲基化代谢为活性代谢产物M-I。应注意，人血浆中活性代谢产物M-I不足曲格列汀原形药物的1%。（2）曲格列汀对CYP3A4/5较弱抑制作用（直接抑制作用IC50值：100μmol/L以上；代谢衍生抑制作用IC50值：12μmol/L（1-羟基咪达唑仑活性）及28μmol/L（6β-羟基睾酮活性）），对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6无抑制作用，对CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4无诱导作用。（1）12名健康成人早晨空腹或早餐开始30分钟后单次口服曲格列汀100mg时，用药168小时后曲格列汀累积尿中排泄率分别为76.6%、76.1%。（2）曲格列汀是P-糖蛋白的底物，对P-糖蛋白介导的地高辛转运有轻微的抑制作用（IC50值：500μmol/L以上）。此外，曲格列汀是有机阳离子转运体OCT2的底物，对二甲双的摄取显示出体外抑制作用（IC50值：55.9μmol/L）。实验结果显示，本品不具有遗传毒性、无致癌性、无生殖毒性。（1）中度肾功能不全患者：由于本品在体内排泄延迟使血药浓度上升，因此应适当降低给药量。（3）老年患者：由于大部分老年患者都伴有肾功能障碍，因此应多留意不良反应，慎重给药。（4）孕妇及产妇：应平衡利弊后给药，本品未建立妊娠期安全性，动物实验显示本品可透过胎盘。 （5）哺乳期患者：应避免给予本品，动物实验显示本品会分泌至乳汁。在901例患者中103例出现不同程度的不良反应，其中主要不良反应包括低血糖（与其他降糖药物并用时）、鼻咽炎、脂酶上升等，发生率在0.1~5%之间。根据中国临床医生杂志关于《糖尿病肾病多学科诊治与管理专家共识》，糖尿病、高血压、心脑血管病被誉为三大杀手，它们以全球性上升的趋势威胁着人类的生命，危害着人民的心身健康。2019年国际糖尿病联盟（IDF）公布的流行病学调查数据显示，全球20～79岁成年人中约有4.63亿人诊断为糖尿病，发病率高达9.3%。全球每11个人中，就有一位是糖尿病患者，全球每8秒，就有1人死于糖尿病，至2045年预计糖尿病患者将达到7亿人。其中，我国糖尿病患者高达1.16亿，是全球糖尿病患者最多的国家。研究数据表明，糖尿病患者中，2型糖尿病占比达90%左右，糖尿病分类如图所示。 目前糖尿病还没有完全根治的治疗办法，控制血糖是糖尿病治疗的核心，国际通行治疗方案，基本都按照“生活方式干预→口服降糖药治疗→胰岛素治疗”的路径来开展。糖尿病前期或糖尿病初期主要是采用饮食控制和运动等生活方式干预，并且应贯穿于治疗始终。如果单纯生活方式干预不能使血糖控制达标就应开始药物治疗。糖尿病治疗药物可以分为中成药和西药，其中西药占主导地位，而中药处于辅助治疗地位，是我国特有的。西药又可分为以胰岛素为代表的注射剂和口服类降糖药。糖尿病的发病涉及到糖代谢的各个环节，发病机制仍不明确，发病学说纷纭，作用靶点众多，所以该领域治疗药物细分品类众多，具体糖尿病药物治疗机制及发展史见下图。目前根据ADA/EASD最新制定的糖尿病防治指南，二甲双胍仍为一线首选药物，其次如果二甲双胍无效，则采用磺脲类、噻唑烷二酮类（TZDs）、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、胰岛素中的一种联合二甲双胍治疗；三药联用为最后的选择。 在上述糖尿病治疗药物中，由于作用机制各异，因此疗效也各有千秋。由于因降糖药物引发的低血糖和体重增加风险是患者死亡率增长的重要因素，在众多降糖药物中患者越来越倾向于选择不良反应更小的药物，因此本文重点对各降糖药物的不良反应进行了对比分析：（1）胰岛素类、磺脲类：均具有诱发低血糖和体重增加的双重风险；（2）双胍类：由于其无体重增加、无低血糖症、并可能改善心血管事件及悠久的用药历史，一直作为糖尿病治疗的一线用药，但此类药物具有胃肠道不良反应，肾功能不全患者会引发乳酸中毒；（3）α-糖苷酶抑制剂：与双胍类似无低血糖症、可能会改善心血管事件，但也会引发胃肠道不良反应；此类药物可有效降低餐后血糖，在中国餐后高血糖比例高（单纯餐后血糖升高者占约50%），这使得阿卡波糖成为中国销量最好的降糖药； （4）GLP-1受体激动剂和DPP-4酶抑制剂：具有良好的耐受性、无低血糖风险、对体重无影响、不良反应低，是目前各大公司研发的热点药物；（5）SGLT-2抑制剂：对体重的影响还未知，单独应用不会引发低血糖、另外其不良反应还包括低血压、肾功能损害、高钾血症、过敏反应、LDL-C升高、心血管病风险，此类药物为首个不依赖于胰岛素的降糖药物，为患者提供了新的治疗方案，也是目前研发热点之一。综上所述，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂疗效确切、不良反应小，具有良好的市场竞争优势和市场前景。两者均是通过调节人体内肠促胰岛素（GLP-1，由肠道分泌）进而达到降糖目的，但GLP-1受体激动剂是GLP-1的结构类似物，直接以GLP-1受体为作用靶点，属于多肽类生物制剂，必须注射给药；而DPP-4抑制剂是通过使二肽基肽酶-4（DPP-4）失活进而增加体内内源性GLP-1的含量，作用靶点是DPP-4，为口服降糖药物。由于口服制剂给药方便、患者依从性也较高，因此从给药方式和患者依从性考虑，DPP-4抑制剂要更优于GLP-1激动剂。 另外，GLP-1受体激动剂价格高昂，在我国GLP-1受体激动剂的日治疗费用至少在63元以上，而DPP-Ⅳ抑制剂日均费用在10元左右，其良好的性价比更有利于在我国市场的开拓。目前全球已上市的DPP-4抑制剂已有12款，除曲格列汀、替格列汀、奥格列汀以外，其它9款产品均已在国内上市。其中，3款单方国内已有仿制企业获批。全球DPP-4抑制剂销售最好的产品是西格列汀单方和复方，2018年西格列汀单方和复方全球市场销售额已超过60亿美元；国内样本医院销售最好的是西格列汀，占据DPP-4抑制剂近一半的市场份额。西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀等口服常释剂型纳入2019年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，医保类别为乙类，限二线用药。此类药物作用机制一致、结构类似、均具有相近的母核，经对比其在疗效和不良反应方面也差别不大。但在给药方式上，曲格列具有绝对优势，是首个每周给药一次的DPP-4抑制剂，也是目前首个每周给药一次的口服降糖药物，大大的增加了患者的依从性。 日本武田制药于2014年3月11日向厚生劳动省递交了琥珀酸曲格列汀新药申请，于2015年3月5日获批。Datamonitor Healthcare预测其日本销售将稳定增长，至2023年达至销售顶峰。图：Datamonitor Healthcare预测琥珀酸曲格列汀销售趋势同时，2015年琥珀酸盐曲格列汀原料共销售出42.6kg，销售额为300.5万美元，按100mg规格测算市场容量约为1800万美元；2016年原料药共销售原料171kg，销售额1334.5万美元，按100mg规格测算市场容量约为7300万美元。目前，琥珀酸盐曲格列汀未进口中国，无销售数据；目前国内无一家仿制成功获得批件。 研发费用方面：2018年北大医药委托方正医药完成“琥珀酸曲格列汀”原料药及片剂的小试、中试开发、预BE试验、BE试验以及验证性临床试验研究（如需），向方正医药支付研究开发经费和报酬不包含验证性临床费用总额为2750万元。其他国家上市情况：美国和欧洲临床终止（武田官方宣布，考虑到从临床研发到上市期间的高昂费用，进而终止本品在美国和欧洲的开发）。碧康制药生产的Wedica是该药在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。目本厚生所在审查武田递交的曲格列汀申报资料时，曾要求解释“持续的DPP-4抑制对安全性的影响”，武田制药在审查报告书中做了如下论述：除了DPP-4的主要体内底物和其主要作用（基于GLP-1促进腆岛素分泌）外，根据文献报道本品基于SDF-1α因子对免疫系统和血液系统的作用、基于MDC对免疫系统的作用、基于GRP对消化系统的作用、基于β-酶啡肽对心血管系统和神经系统的作用、基于PYY的食欲抑制作用、基于NPY对饮食促进作用等都是可知的。根据临床试验，经过对免疫系统、血液系统、消化系统、心血管系统和神经系统不良反应的发生状况反对体内影响的结果讨论表明本品在安全性方面没有太大的问题，因此考虑本品持续的DPP-4抑制作用对安全性的长期影响较低。 （1）DPP-4抑制剂已经被ADA/EASD明确列在糖尿病治疗指南中用于糖尿病的单独或联合用药；（3）与其他降糖药物相比不良反应小，DPP-4抑制剂不具有引发低血糖和体重增加的风险；（4）DPP-4抑制剂与同作用机制药物GLP-1激动剂相比，GLP-1激动剂是注射给药、DPP-4抑制剂为口服给药，给药方便，院外糖尿病患者依从性较高；（5）在所有已上市DPP-4抑制剂中，曲格列汀为全球首个每周给药一次的长效DPP-4抑制剂（6）临床试验数据显示，本品不良反应小、其持续的CPP-4抑制作用对安全性的长期影响较低。七、市场容量分析
7.1 全球糖尿病市场
根据《全球糖尿病药物市场概览》，从糖尿病治疗药物全球市场来看，2016—2020年全球糖尿病药物市场稳定增长，其中2020年超过1000亿美元，高达1058亿美元。 中华糖尿病杂志关于《中国糖尿病流行病学及预防展望》，近40年来，我国先后开展了7次糖尿病流行病学调查，结果显示我国糖尿病患病率显著增加：②1994年，25~64岁中国人口总的糖尿病标化患病率为2.51%。③1996年，20~74岁人群糖尿病患病率为3.62%。④2002年，18岁以上城市人口糖尿病患病率为4.5%。⑤2008年，20岁以上成人的糖尿病患病率为9.7%。⑥2010年，18岁以上成人的糖尿病患病率为11.6%。⑦2013年，18岁及以上成人的糖尿病前期的患病率高达35.7%。默沙东的西格列汀是中国首款上市的DPP-4抑制剂，占据DPP-4抑制剂市场的榜首。2009年，磷酸西格列汀片获NMPA批落地中国，商品名为捷诺维。2017年进入国家医保（乙类），借力医保快速放量，2023年该品种销售额在所有终端市场超过20亿元。八、项目研究内容
8.1 原料研究
在处方前研究中，需要关注原料药的有关物质、在固体及溶液状态的的稳定性、粉体特性、粒径、晶型等质量指标，选择高质量原料药进行处方工艺研究。本品原研中国同族专利CN104519874A，其处方及工艺如下：参考原研CN104519874A专利，推测本品基本工艺流程为：流化床一步制粒-压片-薄膜包衣。在处方工艺研究过程中，需要关注甘露醇、结晶纤维素酯、硬脂基富马酸钠的用量及型号、交联羧甲基纤维素钠（原研可能选用：Ac-Di-Sol, Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.）、羟丙基纤维素（原研可能选用：HPC等级L，Nippon Soda Co.，Ltd.）的用量、肠溶包衣增塑剂用量、一步制粒工艺参数、（预）混合工艺参数、压片硬度、薄膜包衣液浓度、包衣工艺参数及包衣增重等工艺因素，并进行筛选和优化，使自研产品的释放曲线、有关物质、稳定性等质量指标达到与参比制剂一致。 九、综合评价
9.1 优势
（1）曲格列汀为全球首个每周给药一次的DPP-4抑制剂，有明显的产品优势（2）研发难度不高，无需新增设备（基本确定为一步制粒）；（3）DPP-4抑制剂销售前景可观，2018年同类药物西格列汀单方和复方全球市场销售额已超过60亿美元；（4）近30年来我国糖尿病患者人数急剧增加，患病率增长了约10倍，2019年我国糖尿病患者人数已达116百万人。（2）目前全球已经上市的DPP-4抑制剂产品多、竞争激烈。在过去的20年里，尽管市场上出现了许多新型口服降糖药和胰岛素产品，2型糖尿病的治疗仍然面临挑战。最近推出的长效口服DPP-4抑制剂，以其每周仅需服用一次的便捷性，有望提升DPP-4抑制剂在临床治疗中的价值和地位，进而增强患者的用药便利性和依从性。在众多口服降糖药中，曲格列汀以其卓越的长效特性，为糖尿病患者提供了更佳的治疗选项，并有可能凭借这一特点在竞争激烈的口服降糖药领域中崭露头角。 往期推荐
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