在美国各项法律法规的支持和FDA的推动下，经过多年探索，PPI已经从研究阶段进入到实践应用阶段。当患者偏好研究符合相关的质量要求并且收集的信息能够为决策提供有效的科学证据时，所得的PPI可为决策提供参考。目前，PPI已被广泛应用到医疗产品研发和上市审批决策中，形成了较为完善的证据应用路径（图2）。将PPI纳入医疗产品上市前决策提高了决策的透明度和合理性，产生了更多以患者为中心的决策，有利于增进公众健康福祉。
PPI可以从患者角度确定某疾病或治疗方案最重要的获益和风险因素，以及不同患者对获益和风险的权衡结果，包括有效性、安全性、给药方式、用药便利性等。首先，通过PPI可以发现未满足的患者需求，确定研发领域及目标群体，为研发功能或疗效满足患者需求的医疗产品提供思路；其次，在是否进行研发以及研发优先性的决策中，PPI的应用有助于提升研发决策与患者需求的一致性，提高医疗产品在使用中的接受度和依从性，同时可以提高资源配置效率，集中进行更有价值的产品研发；最后，对于已有产品，可以根据PPI改进其功能或疗效，从而更大程度地满足患者需求。
例如一项在儿科人群中使用胰岛素泵（胰岛素输入装置）的偏好研究为产品设计提供了改进思路。FDA采用定性方法收集了患者、护理人员等对儿科人群使用胰岛素泵的偏好，发现儿童使用胰岛素泵时意外推注的风险受到普遍关注，因此FDA向胰岛素泵生产企业反馈了相关信息，指导其对儿童用胰岛素泵进行设计改进。对此，相关企业增加了防止儿童使用胰岛素泵时意外推注的锁定功能，提高了胰岛素泵在儿科人群中使用的安全性，满足了儿童患者对产品更高的安全性需求。
在医疗产品研发过程中，临床终点是评估疗效和安全性的核心要素。定性的患者偏好研究可以确定对患者有价值的属性，定量的患者偏好研究可以提供不同患者可接受的最大风险、最小获益以及为获得一定的收益能够承受的风险增加程度等前置证据。首先，这些证据有助于确定临床有意义的变化情况，为临床终点的选择提供信息，并可作为结果衡量标准，辅助临床试验方案设计；其次，对于已有的临床试验方案，这些证据可以提供验证信息，纳入所有对患者重要的因素，并帮助以研发企业为主的试验设计者选择有意义的临床终点，改进、完善试验方案；最后，在临床试验设计中考虑上述证据还可能减少参与障碍，提高受试者参与和完成临床研究的意愿。
例如美国FDA与医疗器械创新联盟和Michael J. Fox基金会等合作开展了一项帕金森病患者偏好研究项目，该项目可为帕金森治疗产品的临床试验设计提供证据。鉴于帕金森病在临床试验中确定的疗效标准可能过于保守，无法反映患者对治疗方案获益和风险的权衡结果，这使得某些对患者而言获益大于风险的创新治疗方法无法获得批准。而该项目可将PPI作为明确的工具，消除由于临床试验疗效标准过于保守而导致患者无法接受创新治疗的障碍。其中一项研究发现，帕金森病患者最重视的疾病因素为运动症状，其次是心理和认知症状，并确定了跌倒、运动障碍等患者最重视的9个属性，其结果将用于支持相应治疗产品的临床试验设计。
患者对治疗方案的观点可能与高校学者、医疗机构、监管机构等其他利益相关者的观点存在差异。因此，有必要通过患者偏好研究揭示患者对某一治疗方案的获益和风险的偏好，并将其作为有效的科学证据之一，为FDA的上市审批决策提供参考，从而提高决策的科学性和合理性，增强公众对决策的理解和信任。例如，PPI为FDA对家用血液透析机扩展适应证的批准提供了决策参考。透析机是肾病患者定期治疗需要用到的仪器，家用透析机可以使患者在家中进行治疗。但由于可能会发生罕见、严重的不良事件，故FDA要求治疗期间须有护理人员陪同。在2015年举办的与肾脏健康相关的研讨会上，多名患者代表认为配备护理人员的要求实际上排除了独居或无力聘请护理人员的患者居家治疗的可能性，为此FDA与相关企业合作进行了一项患者偏好研究，量化分析了患者为进行居家血液透析治疗愿意接受的风险水平，并基于评估结果批准了其适应证的扩展，即允许在没有护理人员陪护的情况下使用家用透析机。PPI的应用提高了FDA决策的合理性，使得独居或无力配备护理人员的肾病患者也能进行居家血液透析治疗，更加符合患者的利益。
但并不是所有的PPI都会被采纳，FDA会结合其他证据综合评估治疗方案的获益和风险情况从而做出决策。例如一种永久植入式美容装置与市场上销售的替代产品相比，虽然对患者身体外观的改善效果相似，且手术恢复更快，但由于设备耐用性差，再次手术切除、更换装置的风险较高。尽管患者偏好研究表明，部分患者为了该设备提供的身体外观改善功能愿意接受更高的风险，但FDA经过综合判断认为该设备存在不合理的疾病伤害风险且该风险可以通过改进设计、提高产品质量来解决。因此，FDA认为不应根据PPI批准该设备上市，而是建议企业改进产品设计和制造工艺，提高设备的耐用性，从而避免不必要的风险。由此可见，FDA虽然在决策中纳入了PPI，但并非完全采纳患者的意见，而是将临床试验结果、质量控制结果及PPI等相结合，在综合评价后做出最符合患者利益的决策。
由于患者在健康状况、个人体验、经济水平等方面存在区别，故不同患者对同一治疗方案的获益和风险的偏好可能存在差异，同一治疗方案可能对某些患者而言获益高于风险，但对于其他患者来说可能是风险大于获益，无法满足所有患者的需求。为此，可通过研究不同患者群体对治疗方案的偏好异质性，识别获益大于风险的患者群体。FDA通过在上市审批决策中限定适用人群，从而既能避免给风险大于获益的患者群体带来超出可接受程度的治疗风险，又能保障获益大于风险的患者群体及时得到治疗，使其不必因等待适合所有患者群体的治疗方案而放弃当前治疗方案所带来的获益，提高了其获得治疗的效率。
例如某一治疗膝关节疼痛、改善膝关节功能的永久植入式装置对患者疾病症状的总体改善情况低于预期，但一项患者偏好研究显示，该装置对疼痛和功能受限程度高的患者的改善效果良好，且不良事件发生率没有提高，即对于该类患者来说获益大于风险。基于此，FDA认为可批准该设备的适应证仅限于疼痛和功能受限程度较高的患者，并通过上市后研究来确认该装置的长期安全性和有效性。这既能使重症患者及时通过该设备获得治疗，又避免了轻症患者的无效治疗。
在上市审批环节，PPI除了可以作为审批决策的证据，还被纳入了医疗产品说明书，从而为上市后医疗产品的使用提供了更多参考信息。《患者偏好信息指南》第七章专门提出，经FDA审查且为FDA上市审批决策提供参考的PPI应纳入医疗器械说明书，并需符合FDA对说明书监管的要求。医疗产品说明书是监管部门批准的指导临床合理用药及医疗器械合理使用的重要依据，纳入PPI可进一步提高其合理性和全面性，向患者及医生提供更加充分的临床决策信息。
例如FDA在批准利妥昔单抗皮下注射剂上市时就将PPI纳入了说明书。利妥昔单抗是主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤的靶向药物，利妥昔单抗静脉注射剂最早于1997年被FDA批准上市，使用时需要缓慢输注1.5～6 h；后欧盟又于2014年批准了利妥昔单抗皮下注射剂上市，使用时需皮下注射5～7 min。2017年一项关于既往未经治疗的CD20+弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤患者对利妥昔单抗静脉注射和皮下注射的偏好研究结果显示，77%的患者偏好于皮下注射，主要原因是注射所需时间短；11%的患者偏好于静脉注射，主要原因是用药过程感觉更舒适；7.7%的患者对给药途径没有偏好；另外小部分患者未完成研究。2017年FDA在批准利妥昔单抗皮下注射剂（Rituxan Hycela）上市时，将这一PPI纳入了药品说明书。
PPI纳入利妥昔单抗皮下注射剂药品说明书并不是孤例，同样将PPI纳入药品说明书的还有帕妥珠曲妥珠单抗皮下注射液（Phesgo）、曲妥珠单抗皮下注射液（Herceptin Hylecta）等。随着FDA对PPI的重视，预计未来将有更多PPI被纳入药品说明书，为患者和医生提供临床决策参考信息。
自2021年起，我国国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）相继发布了《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）》《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》等多项指导原则，从药物研发、实施和评价的不同阶段系统阐述了如何在研发早期充分考量患者需求，纳入PED进行临床试验设计。一系列文件的发布标志着我国“以患者为中心”的药物研发策略从理念探索上升到实践落地层面，进入了新的发展阶段。其中《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则（试行）》专门对PPI进行了阐述，提出PPI可能在治疗背景、终点选择和动态的获益-风险评估等方面都有一定的指导作用，并对PPI的定义以及其在获益-风险评估和药品研发中的作用等做了简要说明。
但目前我国PPI的应用尚处于初步阶段，存在诸多挑战。首先，我国在患者参与医疗产品全生命周期的决策方面缺乏更高层级法律文件的推动和指导：一方面，尽管CDE针对“以患者为中心”的药物研发已发布多项指导文件，但这些指导文件并不具有强制性的法律约束力，申请人对组织患者参与药物研发仍缺乏动力，患者偏好、观点等的研究及其在药物研发环节的应用仍有待加强；另一方面，患者参与医疗产品全生命周期的决策缺乏统筹规划和指导，在上市审批等其他环节，患者偏好、观点等的应用工作尚未开展。其次，我国对PPI的重视程度不够，在PPI的收集与证据的应用方面缺乏专门的指导文件：在PPI收集方面，尽管我国已有部分指导文件对PPI进行了基本的阐述，但在患者偏好研究规范及质量评价方面缺乏统一的标准，患者偏好研究的开展相对较少，研究质量有待评估；在PPI的应用方面，同样缺乏有效指导，尚未形成较为明确且完善的证据应用路径。尽管指导文件提到PPI可纳入获益-风险评估体系，为符合患者需求的有价值的药物研发和上市提供科学证据，但由于PPI质量参差不齐、证据应用路径不够明确，故目前患者偏好的研究多停留在研究阶段，其结果尚未真正被应用到实践中。如何提高PPI的数量和质量，PPI作为证据如何为企业及政府部门的研发和监管决策提供参考，仍需进一步探索。
美国患者偏好的研究与应用有国会立法支持，支持文件的法律层级较高；同时，FDA相关部门在战略规划中将PPI支持决策列为战略目标。这不仅为PPI纳入医疗产品上市前决策提供了强有力的法律保障，还明确了相关机构的工作目标，确保了患者偏好研究与证据应用的有序推进。而目前我国患者偏好的研究与应用主要由CDE通过制定技术指导原则进行推动，缺乏更高层级的法律支持。借鉴美国的经验，建议我国将患者偏好的研究与应用写入更高层级的法律文件，由国家药品监督管理部门以部门规章或规范性文件的形式明确推动“以患者为中心”的药物研发，鼓励患者偏好的方法学和应用研究，从而增强利益相关者对患者偏好研究的重视程度，加快患者偏好研究及应用的高质量发展。
通过科学、规范的研究方法获得的PPI可作为患者视角的有效证据，为医疗产品研发和上市决策提供参考，因此有必要针对PPI的收集和应用制定专门的指导文件，规范其研究方法和应用路径，增强其科学性和实用性。例如FDA针对PPI在医疗器械中的应用发布了《患者偏好信息指南》，使大量PPI应用于医疗器械的研发和上市审批决策，提高了决策的合理性和科学性；另外，针对药品的监管，PDUFA Ⅶ也要求FDA于2026年9月前发布关于使用和提交PPI的指南草案。建议我国借鉴美国的做法，由CDE针对PPI的收集和应用制定专门的技术指导原则，对PPI收集的定性和定量方法、PPI的适用范围和质量评估、研究者与监管部门的前期沟通、研发和上市环节的应用路径等内容进行详细阐述，细化操作流程，指导企业将PPI作为有效的科学证据应用于医疗产品研发，并鼓励在提交上市申请材料时提交PPI，以便监管部门在上市审批时可将PPI纳入考虑范围。
并不是所有PPI都可以被纳入监管决策中，证据的质量至关重要。美国《患者偏好信息指南》建议对患者偏好的研究质量进行评价，只有经FDA评估认为科学、有效的证据才能为上市审批决策提供参考并纳入药品说明书。我国的患者偏好研究尚处于初步阶段，国内研究相对较少，未形成统一的研究规范，质量参差不齐。因此，在应用PPI时，其纳入决策的权重和应用形式需要符合我国当下的国情。在PPI应用于决策的初期，建议我国药品监督管理部门重点关注PPI的质量，对纳入决策的PPI进行严格筛选，并在上市审批评估中给予PPI较低的权重。在应用形式方面，建议监管部门通过质量较高的PPI来了解患者对获益和风险的偏好，识别患者群体的异质性，从而为医疗产品上市审批决策提供患者视角的参考信息。由于我国并没有将PPI纳入药品说明书的先例，且PPI的应用尚不成熟，因此，笔者建议暂不将PPI纳入药品说明书，等到患者偏好研究质量提高、应用程序较为成熟时，再考虑将其纳入药品说明书，从而为患者、医生的医疗决策提供更多可靠信息。
在医疗产品上市前决策中考虑患者偏好可以提高决策的科学性和合理性，提供更多符合患者价值的医疗产品。目前我国PPI的收集与应用正处于初步阶段，政府部门、企业等对PPI的重视程度不够，医疗产品研发与上市审批决策缺乏PPI的支持。结合国外经验来看，更高层级的法律支持能够有效推动患者偏好研究与证据应用；针对性的指南文件可为患者偏好研究与证据应用提供科学规范的指导，从而提高患者偏好研究的数量和证据质量；同时，在将PPI作为医疗产品上市前决策的证据时还要考虑我国国情，探索最适合我国医药产业发展与监管现状的应用方式，充分发挥PPI的价值。
原文地址：患者偏好信息在美国医疗产品上市前决策中的应用及启示
