IF 29.5！细胞死亡和表观遗传修饰的关系，你想知道的都在这里！

学术 2024-10-03 10:01 安徽

亲爱的小伙伴们，还记得小云前几天给大家分享的24年必看十大顶级综述么？全是热点——24年必看的十大顶级综述！(点击链接阅读)。小云在文末发起了投票，发现大家对其中这篇“表观遗传+细胞死亡”的文章关注度最高，细胞死亡就更不用多说了，一直都是科研热点方向，随便拎出来一个都够博士毕业了。表观遗传的研究热点也是一直不减，尤其最近频频登上Nature Cell的乳酸化修饰，明年国自然榜一非他莫属了。

今天，小云就给大家深度解读一下这篇文章，想做这个方向的宝子可以从中找找灵感哦~无论是细胞死亡还是表观遗传都是当前乃至未来的热点研究方向，非常值得进一步研究。感兴趣的小伙伴，小云每日在线，课题设计，生信分析方面有需要随时联系哦~

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题目：癌症中不同细胞死亡方式的表观遗传调控：聚焦焦亡、铁死亡、铜死亡和双硫死亡

杂志：Journal of Hematology & Oncology

影响因子：29.5

发表时间：2024.4

研究背景

肿瘤细胞的非生理性死亡会影响肿瘤的进展。近年来，焦亡、铁死亡、铜死亡和双硫死亡受到越来越多的关注。多种细胞死亡模式可通过不同的信号通路在调节肿瘤发生发展、进展和耐药性方面发挥重要作用。表观遗传修饰参与多种生物过程和信号通路的调控。本研究着眼于表观遗传调控，研究不同细胞死亡模式对肿瘤进展和治疗的影响，为制定抗肿瘤策略提供理论依据，并为寻找新的治疗标志物提供线索。

表观遗传修饰

表观遗传修饰被定义为研究不能归因于DNA序列变异的可遗传变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和RNA甲基化（图1）。

RNA修饰通过调节细胞增殖、分化、侵袭、迁移、干性、代谢和耐药来促进或抑制肿瘤发生。在众多RNA修饰中，m6A、m5C和m7G与肿瘤发生有关。

不同细胞死亡通路的分子机制

焦亡

焦亡是细胞不断膨胀导致细胞膜破裂和内容物释放的一种程序性细胞死亡。它主要通过激活强烈的炎症反应参与多种生理和病理过程。在焦亡通路中主要有五种炎症小体：NLRP3、AIM2、NLRP1、PYRIN和NLRC4。炎性小体激活caspase-1，切割GSDMD，从而诱导焦亡 (图2)。

细胞焦亡可以促进或抑制许多癌症的发展和转移（表1）。

铁死亡

铁死亡是过量的铁离子进入细胞并诱发Fenton反应，导致细胞多种代谢通路被调节而导致的细胞死亡（图3）。铁死亡参与癌症的调控（表2）。其实，TNBC在铁死亡相关代谢途径中具有异质性表型。

铜死亡

铜死亡与线粒体呼吸和硫辛酸通路高度相关，与肿瘤信号通路有关（图4）。铜死亡与不同癌症的发生和发展有关（表3)。研究表明，铜死亡可以调节TME，特别是改变CD8+T细胞的数量，从而影响BC患者的预后及其对免疫治疗的反应。此外，铜死亡与凋亡、焦亡和铁死亡一起调节TME并影响肿瘤免疫。

双硫死亡

在双硫死亡中，NADPH的消耗会增加SLC7A11过表达癌细胞中的胱氨酸，最终导致细胞内二硫化物分子的积累和细胞死亡（图5）。一项分析肝细胞癌患者基因谱的研究发现，7.14%的患者发生双硫死亡相关基因突变，双硫死亡较多的患者免疫浸润和免疫抑制程度更高。

细胞死亡之间的相互联系

各种细胞死亡模式之间的相互联系如图6所示。

DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA修饰影响细胞死亡的各种模式。

不同细胞死亡模式的表观遗传修饰

焦亡中的表观遗传修饰

DNA甲基化介导癌症中ZDHHC1的下调。ZDHHC1的上调可以改变细胞代谢并诱导氧化应激介导的焦亡，抑制肿瘤的生长。

m6A也可以调节焦亡。例如H3K4me1、H3K27Ac的上调促进了NSCLC中lncRNA LINC00969表达，LINC00969与METTL3相互作用，以m6A-YTHDF2依赖性方式抑制NLRP3，从而抑制NSCLC的细胞焦亡，从而促进NSCLC的耐药性。

铁死亡中的表观遗传修饰

DNA甲基化、miRNA、m6A修饰等表观遗传学途径可以调控肿瘤中大多数铁死亡相关基因的差异表达。TCGA的最新数据显示，癌症中多个铁死亡相关基因失调，这可能与DNA甲基化异常有关。

铜死亡的表观遗传修饰

铜死亡是近两年来的一个新概念，其在肿瘤中的表观遗传机制目前研究的比较少。表观遗传调控修饰中的lncRNA修饰已被更频繁地报道。

铜死亡相关的LINC00853 PFKFB3显著增强胰腺癌细胞的糖酵解和增殖，并增加线粒体呼吸水平和肿瘤生长速率。同时，另一种与铜死亡相关的lncRNACASC8在PC中高表达，使得PC的预后更差。由于m6A修饰对肿瘤生长调控的研究较少，m6A修饰调控肿瘤生长可能成为将来的研究热点。

双硫死亡的表观遗传修饰

目前，虽然已有研究报道了双硫死亡对肿瘤预后和肿瘤免疫浸润的影响，但其表观遗传修饰机制目前还没有完全弄清楚。研究发现，在乳腺癌中，双硫死亡相关lncRNAs可以预测乳腺癌的亚型。

细胞死亡蛋白的表观遗传调控

不同细胞死亡模式的表观遗传调控主要参与关键细胞死亡蛋白的调控，并通过上调或下调其表达来影响细胞死亡。表观遗传修饰通过调控关键焦亡相关蛋白的DNA甲基化、RNA甲基化和组蛋白修饰来促进或抑制肿瘤细胞的焦亡。此外，表观遗传修饰通过调控铁死亡相关蛋白来调节肿瘤细胞中的铁死亡。然而，表观遗传修饰通过调节铜死亡和双硫死亡相关lncRNA的表达来调节肿瘤铜死亡和双硫死亡。目前，DNA甲基化、RNA甲基化和组蛋白修饰对肿瘤铜死亡和双硫死亡等表观遗传修饰尚未得到充分探索，需要进一步研究。

除了m6A修饰外，另外两种RNA修饰m5C和m7G修饰目前研究较少。目前研究m5C和m7G修饰对铜死亡和双硫死亡的影响较大，可能成为未来的热点。

靶向死亡通路进行癌症治疗

在肿瘤组织中，不同细胞表现出不同的表观遗传修饰模式，因此，许多小分子抑制剂（靶向染色质和组蛋白修饰酶）在临床上作为抗癌剂出现，如DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。

近年来，出现了许多靶向癌细胞死亡的药物（表4)。

结论和展望

综上所述，DNA甲基化、组蛋白修饰、m6A修饰等表观遗传修饰对肿瘤细胞的不同死亡模式起到调控作用。肿瘤发生是一个复杂的系统，涉及多种信号通路的激活、TME的变化以及各种细胞死亡模式的调控。癌症的治疗更为复杂。除了手术、放疗和化疗等传统治疗外，免疫治疗、靶向治疗和基因治疗等更多选择正在涌现。因此，上调或下调一些表观遗传修饰相关基因可以增强肿瘤对治疗的敏感性。认识表观遗传修饰在癌症耐药性中的关键作用，为药物或联合用药策略的开发提供了新的视角。

临床上，组蛋白修饰药物广泛用于癌症治疗，包括HDAC抑制剂和KAT抑制剂，深入了解不同细胞死亡模式中的组蛋白修饰机制，可为开发更具靶向性的药物提供参考。

表观遗传修饰在调节肿瘤细胞的焦亡、铁死亡和铜死亡方面发挥作用。然而，关于双硫死亡的表观遗传修饰的研究较少。同时，TME中不同细胞死亡模式之间的相互作用以及肿瘤细胞与非肿瘤细胞之间的串扰有待进一步研究。

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