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在胚胎发育过程中，维持快速增殖细胞的基因组完整性是一个重大挑战。虽然已经揭示了许多细胞内在机制，但关于基因组保护作用和发育组织微环境对组织形成细胞的影响知之甚少。2024年12月4日，上海交通大学洪登礼团队在Nature 在线发表题为“Fetal hepatocytes protect the HSPC genome via fetuin-A”的研究论文，该研究表明胎儿肝细胞对造血干细胞和祖细胞（HSPC）基因组提供保护。小鼠的谱系追踪和耗尽实验表明，早期胎儿肝脏中肝细胞发育的延迟增加了新定植的HSPCs的染色体不稳定性。此外，HSPC在肝细胞条件培养基中对基因毒素产生耐受性，表明肝细胞以旁分泌方式保护HSPC基因组。蛋白质组学分析表明，胎儿蛋白A在肝细胞条件培养基中富集，但在早期胎儿肝脏中不富集。Fetuin-A激活Toll样受体通路，阻止胎儿肝脏中进行DNA复制和基因转录的HSPCs的致病性R环积累。许多经常参与致白血病突变的造血调节基因都与R-环富集区有关。在fetua基因敲除小鼠中，HSPCs表现出更高的基因组不稳定性和对恶性肿瘤诱导的易感性。此外，低浓度的Fetuin-A与儿童白血病的癌变有关。因此，该研究发现了一种在发育组织中运作的机制，该机制提供组织形成细胞基因组保护，并与发育相关疾病有关。胚胎发育需要三个胚层的广泛增殖，这些胚层产生各种功能细胞类型。发育内稳态的一个关键因素是在DNA复制和通过基因转录的细胞活动中保存基因组完整性。尽管许多维持基因组完整性的内在细胞机制已被广泛研究，但对于组织微环境如何保护组织形成细胞免受内源性（例如代谢）或外源性基因毒性物质在发育过程中引起的DNA损伤和基因组不稳定，人们知之甚少。该研究证明肝细胞在为胎儿肝脏中的HSPCs提供基因组保护方面具有旁分泌作用，胎儿肝脏是肝发生和造血的主要部位。小鼠的肝发生始于胚胎期9.0-9.5天（E9.0-9.5），由来自横隔内前肠腹壁的增殖内胚层细胞组成的肝芽。最初，肝芽形成一个坚实的上皮细胞片，然后在E10-10.5时增殖并分叉形成肝索。卵黄静脉是连接胎儿肝脏的第一个血管，内皮细胞起源于卵黄静脉，形成毛细血管样的血窦，将肝索分开。到E11.5，肝脏主要由肝索和肝窦组成。FetuA-TLR4通路保护HSPC基因组的工作模型（图源自Nature ）当脐静脉与肝脏血管系统连接时，来自主动脉-性腺-肾中膜区和胎盘的造血干细胞通过脐血管进入肝脏，并在E12.5时进入肝脏。从这一点开始，胎儿肝脏成为胎儿造血的主要器官。在E13.5时，大约75%的肝脏被造血细胞占据，这一平稳期一直持续到E15.5，此时造血干细胞开始向骨髓迁移，造血功能开始下降。在肝脏造血平台期，肝母细胞被高密度的造血细胞分开，但在E15.5-16.5时，它们又恢复了彼此的密切接触。随着造血减少，肝发生加强。到E18.5，造血的主要部位从肝脏转移到骨髓。在各种发育器官和组织中，胎儿肝脏被选为造血的主要部位，可能是由于其独特的微环境既支持造血又支持肝发生。肝细胞和HSPCs相互依赖于生长和功能维持，这得到了相关研究的支持。胎儿肝细胞被认为在维持HSPCs基因组完整性方面起着关键作用。研究表明，胎儿肝细胞分泌胎蛋白a (FetuA；也被称为α2-Heremans-Schmid糖蛋白)，通过阻止致病性R -环（具有RNA-DNA杂交的三链结构）的积累来保护HSPCs的基因组。然而，这种保护在胎儿肝脏的早期发育阶段是缺乏的。该研究表明胎儿肝细胞对造血干细胞和祖细胞（HSPC）基因组提供保护。小鼠的谱系追踪和耗尽实验表明，早期胎儿肝脏中肝细胞发育的延迟增加了新定植的HSPCs的染色体不稳定性。此外，HSPC在肝细胞条件培养基中对基因毒素产生耐受性，表明肝细胞以旁分泌方式保护HSPC基因组。蛋白质组学分析表明，胎儿蛋白A在肝细胞条件培养基中富集，但在早期胎儿肝脏中不富集。Fetuin-A激活Toll样受体通路，阻止胎儿肝脏中进行DNA复制和基因转录的HSPCs的致病性R环积累。许多经常参与致白血病突变的造血调节基因都与R-环富集区有关。在fetua基因敲除小鼠中，HSPCs表现出更高的基因组不稳定性和对恶性肿瘤诱导的易感性。此外，低浓度的Fetuin-A与儿童白血病的癌变有关。因此，该研究发现了一种在发育组织中运作的机制，该机制提供组织形成细胞基因组保护，并与发育相关疾病有关https://www.nature.com/articles/s41586-024-08307-x![]()
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