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作者：聂理会，仝静，吴桂辉，杜鹃，尚媛媛，王玉峰，吴张君，徐园红，任易，饶有益，逄宇，高孟秋
第一作者及单位：聂理会：北京市结核病胸部肿瘤研究所/首都医科大学附属北京胸科医院结核二区；仝静：北京市结核病胸部肿瘤研究所/首都医科大学附属北京胸科医院细菌免疫室；吴桂辉：成都市公共卫生临床医学中心结核病科；杜鹃：武汉市肺科医院肺结核四科
通信作者及单位：逄宇：北京市结核病胸部肿瘤研究所/首都医科大学附属北京胸科医院细菌免疫室；高孟秋：北京市结核病胸部肿瘤研究所/首都医科大学附属北京胸科医院结核二区
Early bactericidal activity of sitafloxacin against pulmonary tuberculosis.
Nie L, Tong J, Wu G, Du J, Shang Y, Wang Y, Wu Z, Xu Y, Ren Y, Rao Y, Pang Y, Gao M.
Microbiol Spectr, 2024 Dec 10:e0164524.
doi: 10.1128/spectrum.01645-24. Online ahead of print.
PMID: 39656013.
研究背景
结核病（TB）依旧对全球健康构成重大威胁，据世界卫生组织（WHO）的数据，2021年全球报告有160万例患者死于结核病，新增45万例利福平耐药结核病患者，较上一年显著增多。然而，耐药结核病的治疗成功率仍有待提高，这主要是因为有效抗结核药物的可获取性有限及耐药问题带来的挑战日益严峻。在敏感结核病的治疗中，仅靠一线抗结核药物无法满足治疗需求。为实现 “终结结核病2035战略”，迫切需要采取行动，这凸显了研发新型且有效的抗结核药物的迫切需求。在抗结核药物中，氟喹诺酮类往往起着至关重要的作用，左氧氟沙星和莫西沙星等通过抑制DNA旋转酶，进而阻碍正常的DNA复制、转录、转运及重组，展现出强大的抗结核活性，世界卫生组织（WHO）将其列为治疗耐药结核病的A组药物。然而，在临床由于氟喹诺酮类药物耐药、无法耐受等因素，仍有一部分患者无法应用氟喹诺酮类药物进行抗结核治疗。因此，在结核病治疗中对包括西他沙星在内的新型氟喹诺酮类药物开展研究是十分紧迫且至关重要的。西他沙星属于新一代的广谱氟喹诺酮类抗菌药物，其结构中含有顺式氟环丙胺基团，这使其具备了良好的药代动力学特性。值得注意的是，相较于其他氟喹诺酮类药物，西他沙星对包括革兰阳性菌、革兰阴性菌和非典型细菌在内的多种病原体及各类耐药菌株均展现出更强的抗菌功效，同时还能减轻不良反应。此外，西他沙星还对氟喹诺酮耐药决定区突变酶活性有着强力的抑制作用，降低了产生耐药的可能性。在药理学及体外研究中，西他沙星对结核分枝杆菌（包括耐药菌株）显示出强大的杀菌活性，超过了莫西沙星、左氧氟沙星和环丙沙星。为了阐明西他沙星在初治抗结核治疗中的作用及安全性，并为进一步探索其作用机制奠定基础，我们对其在初治结核病患者中的早期杀菌活性（EBA）进行研究。
研究方法
研究纳入30例初治涂阳结核病患者，随机分为3组，分别给予西他沙星200 mg（1次/d）、左氧氟沙星500 mg（1次/d）、异烟肼300 mg（1次/d）治疗，疗程为7 d。在给药前2天收集痰液用于定量培养，随后在单药治疗的7 d内，每天收集过夜痰液（留取时长为16 h）。通过收集琼脂平板上的过夜痰液中的结核分枝杆菌菌落形成单位（CFU）进行计数来计算早期杀菌活性，其定义为每毫升痰液每天的菌落形成单位对数值（log10 CFU·ml-1·d-1）。通过测定给药研究开始后的前2天（即早期杀菌活性0～2）及最后5 d（即延长早期杀菌活性2～7）的情况来衡量杀菌活性。
研究结果
一、患者一般情况
从首都医科大学附属北京胸科医院、成都市公共卫生临床医疗中心和武汉市肺科医院招募30例受试者，年龄范围为18～60岁。所有受试者的痰抗酸杆菌涂片均呈阳性（≥2+），确诊为初治敏感结核病。所有受试者此前均未曾接受过抗结核药物治疗。三组受试者在年龄、性别、身高、体质量和体质量指数（BMI）等人口统计学特征方面的分布差异均无统计学意义，基线特征具有可比性。此外，所有受试者的HIV检测结果均为阴性。
二、杀菌活性
评估杀菌活性的主要治疗终点是从第0天至第7天测得的早期杀菌活性。次要终点包括从第0天至第2天，以及从第2天至第7天的延长早期杀菌活性。采用单因素方差分析评估各患者组在给药后活菌数量平均每日下降的差异。此外，利用基于重复测量信息的混合效应模型对主要终点（每日活菌计数）进行分析。这涉及计算各治疗组每次访视时的平均变化，并估算各治疗组间平均变化的点差值及双侧95%置信区间（95%CI）。
结果显示，异烟肼组、左氧氟沙星组和西他沙星组每毫升痰液中结核分枝杆菌的平均基线浓度（以 log10 CFU/ml的“均值±标准差”描述）分别为5.65 ± 0.85、4.90 ± 1.50和5.98 ± 0.82，各组间的差异均无统计学意义。在7 d的时间里，各组痰液中活菌数量均有所下降。西他沙星组痰液中活菌数量在第4天和第6天的下降情况与异烟肼组相同，在第7天超过异烟肼组，但两组间差异无统计学意义（P = 0.53）。另外，西他沙星组的下降速率几乎总是高于左氧氟沙星组。
次要治疗终点中对早期杀菌活性0～2（EBA 0～2）和延长早期杀菌活性2～7（EBA 2～7）的下降斜率，以及第2～7天痰液菌落形成单位（CFU）的下降速率（b2～7）进行分析。异烟肼组的EBA 0～2为0.39 ± 0.22，高于左氧氟沙星组（0.26 ± 0.27）和西他沙星组（0.22 ± 0.25），但差异无统计学意义（P = 0.08），表明西他沙星与异烟肼及左氧氟沙星有相似的早期杀菌活性。异烟肼组的EBA 2～7为0.17 ± 0.16，高于左氧氟沙星组（0.14 ± 0.10），但二者均低于西他沙星组（0.26 ± 0.31），差异也均无统计学意义（P = 0.59）。第2～7天的痰液 CFU下降斜率的结果也显示，相较于异烟肼组和左氧氟沙星组，西他沙星组有着更强的延长早期杀菌活性。虽差异无统计学意义，但西他沙星的下降速率高于异烟肼和左氧氟沙星。
三、安全性
30例受试者均顺利完成本研究，在整个研究期间，根据治疗第3天及治疗结束时的相关检查，所有受试者均未出现如白细胞减少、贫血、严重肝功能损伤（转氨酶超出正常值上限10倍及以上）、肾损伤（血清肌酐超过2 mg/dl）或心电图异常（心电图QT间期超过500 ms）等严重不良事件。每组各有1例参与者在治疗期间出现发热，归因于结核感染进展，在给予退热等对症处理后，症状缓解。在异烟肼组，有1例受试者出现尿蛋白弱阳性，但在后续随访评估中恢复正常。在西他沙星组，有1例参与者因咳嗽（结核病的常见症状）出现过1次呕吐，给予对症处理后症状缓解。完成该研究后所有受试者均顺利完成了标准的抗结核治疗（2H-R-Z-E/4H-R）。在研究期间及后续的抗结核治疗中，通过痰液检查，没有受试者对异烟肼、利福平或左氧氟沙星产生耐药性。
研究总结
西他沙星相较于左氧氟沙星展现出相当的早期杀菌活性及更高的延长早期杀菌活性，同时具有良好的安全性。该研究数据凸显了西他沙星在药物敏感结核病及耐药结核病临床治疗管理方面的潜力。
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供稿：聂理会
编辑：孟 莉
审校：范永德
发布日期：2024-12-20
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