点击蓝字 关注我们
BATF2/SINHCAF regulates the quantity and function of macrophages infected with Mycobacterium Tuberculosis via regulation of TTC23 through Wnt/β-catenin pathway
Jie Zhou, Kun-long Xiong, Hong-xiu Wang, Wen-wen Sun, Hui Ke, Shao-jun Zhang，Zheng-wei Dong, Lin Fan
Int J Biol Macromol, 2024 Dec 11:138639.
doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.138639. 中科院1区
PMID: 39672395.
近日，Int J Biol Macromol杂志发表了同济大学附属上海市肺科医院的一项关于BATF2/SINHCAF通过Wnt/β-catenin调控巨噬细胞抗结核分枝杆菌功能的研究。该文的第一作者来自同济大学附属上海市肺科医院周洁博士研究生，通信作者为同济大学附属上海市肺科医院结核科博士生导师范琳教授，熊坤龙博士和王洪秀主任为本文的并列第一作者。
研究背景
结核病（tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）感染引起的慢性呼吸道传染病，其在全球范围内的新病例和死亡数均居高不下，对公共卫生构成重大威胁，尤其是在发展中国家，TB是导致死亡的主要原因之一。2023年全球新增TB病例数达1080万例，死亡数为125万例，居单一传染病死因之首。巨噬细胞作为宿主抗结核固有免疫的重要免疫细胞，是抵抗MTB感染的第一道防线，包括清除细菌、抗原呈递和释放炎症介质等。BATF2 属于碱性亮氨酸拉链转录因子（basic leucine zipper，bZIP）家族，在活动性肺结核患者外周血中的转录表达显著增加，已被证实其在活动性肺结核中具有重要的诊断价值，是重要的诊断标志物。由于BATF2缺乏完整的DNA结合结构域，所以需要与其他蛋白质形成复合体方具有转录因子的活性作用，可通过与DNA启动子区域结合发挥调节转录的作用。β-catenin作为Wnt/β-catenin信号通路的核心组分，在细胞黏附、增殖和分化中起着至关重要的作用。笔者前期研究发现，β-catenin在活动性肺结核患者的CD4+T细胞中发挥作用，其BATF2可调控β-catenin的表达。本研究旨在阐明BATF2在巨噬细胞中对抗MTB的作用及其潜在的调控机制，特别是它与Wnt/β-catenin信号通路的调控作用，对于揭示TB的发病机制和寻找新的治疗靶点具有重要意义。
研究内容
本研究旨在探讨转录因子BATF2在MTB感染巨噬细胞中的作用及分子机制。研究发现，BATF2通过与SINHCAF相互作用，调控下游基因TTC23的表达，继而通过Wnt/β-catenin通路抑制巨噬细胞的增殖，促进炎症反应，并削弱巨噬细胞的抗菌作用和抗原呈递功能（图1）。此外，临床样本分析显示，肺结核患者血液中BATF2和TTC23的表达均明显高于健康对照组，可作为临床TB诊断的候选生物标志物。这些结果表明，BATF2通过Wnt/β-catenin通路调控巨细胞的数量和功能，在MTB感染过程中发挥着重要的作用。
图1 BATF2/SINHCAF通过β-catenin调控巨噬细胞功能的机制图
研究方法
1、收集临床样本，进行外周血单核细胞（PBMC）的分离和分析；
2、利用THP-1细胞系建立过表达和敲减BATF2、SINHCAF、TTC23和β-catenin的细胞模型；
3、运用实时定量PCR（RT-qPCR）、Western blot、免疫共沉淀（IP-MS）、染色质免疫沉淀（ChIP-Seq）、免疫荧光等技术，探索BATF2/SINHCAF在MTB感染的巨噬细胞中的作用及其分子机制。
研究结果
1、BATF2的功能与机制：研究发现，BATF2能够通过与SINHCAF相互作用（图2），调控下游基因TTC23的表达，进而影响巨噬细胞的增殖、免疫反应和抗细菌能力，这些作用依赖于β-catenin的功能。
图2 BATF2与SINHCAF分子对接图
2、临床样本分析：在肺结核患者的血液中，BATF2和TTC23的表达水平均明显高于健康对照组，可作为临床结核病诊断的候选生物标志物（图3）。
图3 BATF2和TTC23在活动性肺结核患者中的表达均明显高于健康对照（上图为表达比较及诊断的ROC曲线）
3、分子机制：通过CO-IP MS、ChIP-seq和ChIP-qPCR等技术，揭示了BATF2与SINHCAF相互作用，促进了TTC23的转录，继而通过Wnt/β-catenin通路影响巨噬细胞的功能及抗结核分枝杆菌的免疫效应。
研究结论
本研究揭示了在活动性TB患者中，BATF2和TTC23的表达水平均明显增加。进一步发现，BATF2与SINHCAF相互作用，通过调节TTC23影响Wnt/β-catenin信号通路，进而改变巨噬细胞的数量和功能，参与TB的进展。
研究意义
本研究首次揭示了BATF2在MTB感染巨噬细胞中的调控机制，为理解TB的发病机制提供了新的视角。BATF2通过调控TTC23的表达，影响巨噬细胞的抗菌能力和抗原呈递功能，进而影响宿主的免疫反应。这一发现不仅有助于深入理解TB的病理过程，还为开发新的TB诊断和治疗策略提供了潜在的靶点。此外，BATF2和TTC23的表达水平可作为TB诊断的潜在生物标志物，具有重要的临床应用价值。总之，本研究通过揭示BATF2在MTB感染巨噬细胞中的调控机制，为TB的防治提供了新的理论依据和潜在的治疗靶点，具有重要的科学意义和临床应用前景。
注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社观点。
供稿：周 洁
编辑：孟 莉
审校：郭 萌
发布日期：2024-12-26
