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CD8+ T细胞在炎症和癌症中表现出显著的表型多样性。然而，对它们的克隆景观和动态的全面了解仍然是难以捉摸的。
2024年11月29日，浙江大学鲁林荣、刘琬璐、腾讯AI实验室Yao Jianhua共同通讯在Nature Methods（IF=36）在线发表题为“Integrative mapping of human CD8+ T cells in inflammation and cancer”的研究论文。该研究介绍了scAtlasVAE，这是一个基于深度学习的模型，用于整合大规模单细胞RNA测序数据和跨图谱比较。
scAtlasVAE使人们能够构建广泛的人类CD8+ T细胞图谱，包括来自68项研究和42种疾病的961个样本的1,151,678个细胞，并具有配对T细胞受体信息。通过将信息整合到T细胞受体克隆扩增和共享中，研究人员成功地建立了不同细胞亚型之间的联系，并阐明了它们的表型和功能转变。值得注意的是，该方法表征了三种不同的耗尽T细胞亚型，并揭示了自身免疫和免疫相关不良事件炎症中的多种转录组和克隆共享模式。此外，scAtlasVAE有助于在查询单细胞RNA测序数据集中自动注释CD8+ T细胞亚型，从而实现无偏和可扩展的分析。总之，该工作为CD8+ T细胞研究提供了一个全面的单细胞参考和计算框架。
CD8+ T细胞在适应性免疫应答中起关键作用，通过T细胞受体（TCR）识别抗原肽并消除感染或恶性细胞。这些细胞在不同的激活阶段表现出不同的表型。在TCR介导的激活下，CD8+ T细胞进行克隆扩增，促进抗原特异性T细胞增殖并分化为具有短期细胞毒性功能的效应细胞和具有长期免疫功能的记忆细胞。在慢性感染和癌症中，持续的抗原暴露以及来自微环境的信号可诱导抗原特异性CD8+ T细胞进入衰竭状态，其特征是抑制受体的上调，从而损害其效应功能和增殖。同时，使用免疫检查点抑制剂（CPIs），如抗PD1和抗CTLA-4，可以逆转肿瘤微环境中抗原特异性T细胞的耗尽状态，恢复其效应和增殖能力。近年来，CD8+ T细胞在自身免疫性疾病中的作用越来越受到人们的关注，因为研究已经证明了它们在疾病发病机制和保护机制方面的贡献CD8+ T细胞在各种病理环境中的多重作用使得单细胞免疫谱技术对于同时捕获其转录组和TCR谱是必不可少的。该分析揭示了细胞异质性，鉴定了新的细胞亚型，分析了克隆扩增，并为CD8+ T细胞的动态功能改变提供了见解。然而，CD8+ T细胞亚型及其克隆动力学的全面表征仍然是一个挑战，因为现有的研究主要集中在特定的生理和病理背景下。泛疾病收集人类CD8+ T细胞转录组和TCR信息和scAtlasVAE模型进行图谱水平整合（图源自Nature Methods ）研究人员利用已开发的人类抗原受体数据库（huARdb），一个单细胞免疫分析数据集的精心策划的存储库，并组装了一个全面的人类T细胞数据集，包括超过100万个CD8+ T细胞，配对转录组和全长TCR信息。基于变分自编码器（VAE）的方法，如scVI、scANVI、scPoli和SCALEX，已被证明在集成大型和异构数据集方面是有效的。然而，当在不同的图谱中比较细胞亚型时，挑战出现了，因为细胞亚型注释标准的差异使直接比较复杂化。此外，这些方法在使用来自多个地图集的不同细胞亚型注释执行半监督训练的能力方面受到限制。在这项研究中，研究人员提出了scAtlasVAE，这是一个用于scRNA-seq数据集的图谱水平集成工具，可以实现人类CD8+ T细胞的跨图谱比对和自动注释。与其他基于深度学习的scRNA-seq集成方法类似，注意到scAtlasVAE在平衡批量校正和生物保护方面的能力，同时优化了计算速度和内存消耗。研究人员用18种不同的细胞亚型对人类CD8+ T细胞图谱进行了注释。重要的是，在该图谱中，配对的TCR信息与转录组学模式一起阐明了CD8+ T细胞亚型在炎症和癌症中的克隆扩增和转移。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41592-024-02530-0
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