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（1武汉大学人民医院，2山东第一医科大学第二附属医院 魏赵檭岭1 翻译，高凌1、张付龙2 审校）
Source：Xianchen Zhang, et al. Diabetes. 2023 Aug 1;72(8):1060-1069.
doi: 10.2337/db22-0912.
糖尿病周围神经病变（diabetes peripheral neuropathy，DPN）在早期通常无症状。但一旦出现症状和明显病变，就很难恢复。神经病变的诊断基于体格检查、问卷调查、神经传导检查、皮肤活检等。然而，DPN的诊断仍然具有挑战性，早期诊断和及时干预对于预防糖尿病神经病变的发生和发展非常重要。MRI对于DPN的诊断优势明显：周围神经成像清晰，可直观地发现病变，且对病变的定量评价是DPN诊断、分型和随访的基础。随着磁共振技术的发展，对DPN检测的研究也越来越多。本文就MRI在DPN研究领域中的进展作一综述。
糖尿病周围神经病变（diabetes peripheral neuropathy，DPN）是目前最常见的与糖尿病相关的获得性神经病变[1]，且DPN的严重程度与糖尿病患者的预后显著相关[2]。因此，DPN的早期准确诊断对于识别高危人群以及预防高危人群中的截肢和足部溃疡至关重要。
通常，DPN的诊断基于神经学检查、神经传导检查（nerve conduction studies，NCS）、定量感觉测试（quantitative sensory test，QST）、临床神经功能评分系统、角膜共焦显微镜（corneal confocal microscopy，CCM）和表皮内神经纤维密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD）。这些诊断方法是诊断和评估糖尿病患者神经病变进展的有用工具，但仍存在许多不足。例如，最近已经证明，神经功能缺损评估量表的诊断重复性较差。作为目前诊断DPN的金标准[3]，NCS也存在一些缺点：耗时、昂贵且需要专业人员操作；NCS不能排除早期DPN，因为它对小纤维神经病变不敏感[4]。QST用于评价感觉神经病变。QST在临床实践中的可重复性一直存在问题，因为同一患者的治疗过程可能有显著差异。它在疾病定位方面没有价值[5]。临床神经功能评分系统主要用于流行病学调查，以筛选、评估和分级DPN的严重程度。以评分法进行标准化的临床评估仍具有主观性，并且高度依赖于检查者的解释[6-8]。CCM是一种用于评估角膜神经纤维形态的快速、无创性神经成像技术[9]。除无创性、易于操作和表面麻醉时间短之外，CCM还可以准确、动态地显示角膜神经随时间的变化情况。IENFD通常用作自然史研究和临床试验中小纤维损伤的替代指标。侵袭性是IENFD作为小纤维神经病变生物标志物的主要问题，限制了它的实际应用，特别是在纵向研究或临床干预试验中需要重复活检时[10]。
因此，我们需要一种无创、易于接受、准确、直观的评估方法，而磁共振可以满足我们的要求。本文讨论了不同磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）序列对DPN的诊断和随访，重点讨论了下肢神经，同时也讨论了MRI在DPN患者中枢神经系统的应用（图1）。
图1-本文的结构图（使用Figdraw创建）。
在20世纪90年代早期，Filler等人[11]提出术语磁共振神经成像（magnetic resonance neurography，MRN），用来定义具有更高结构分辨率和更高神经病变对比度的序列。用于DPN研究的MRI序列主要包括高分辨率MRN和定量MRI[如定量弛豫时间测量、弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等]，这扩展了MRN在DPN中的作用。它们可排除致神经压迫的可疑占位病变，并可用于DPN的早期筛查、严重程度分级以及随访。
采用高分辨率和高对比度序列（包括弛豫时间T2加权较重的序列）以及脂肪饱和的MRN检查是显示周围神经解剖结构的优秀技术[12]，也是MRN中最成熟和最常用的技术。周围神经损伤的判断主要通过观察弛豫时间T2加权像（T2–weighted imaging，T2WI）信号和神经形态学的变化。对于大多数创伤性和局灶性神经病变，神经内T2WI信号的解释和形态计量标准有助于确定诊断和指导治疗。尽管T2WI信号对于检测神经损伤具有高度敏感性，但其特异性较低，且无法量化，因此其评价仍然是定性和主观的，比较不同扫描硬件和采集序列之间的差异仍存在困难，且通常仅限于对身体不同部位相对对比度的描述。测量糖尿病神经病变的神经形态学变化也有助于DPN的诊断，但敏感性较低[13]。
在MRI中，弛豫测定是一种常见的测量方法。定量MRI的定义是将构成整体MRI信号的不同对比机制解耦的过程，以便可以测量生物物理参数[14]。几个基本的定量MRI参数反映了局部组织环境。这些参数包括弛豫时间T1、T2和T2*，以及由此延伸的质子自旋密度（proton spin density，PSD）。含水量、溶解氧和大分子含量会影响弛豫时间T1。含水量、铁水平、组织成分和结构影响弛豫时间T2。含水量、脱氧血红蛋白和铁水平会影响弛豫时间T2*，并且它对铁水平的敏感性甚至超过T2[14]。另一个组织内在参数是PSD，它是指MRI可激发的质子浓度。横向弛豫对它没有影响，它被认为反映了总的含水量，包括与大分子如髓磷脂结合的质子[15,16]。弛豫时间的测量通常需要采集一系列图像，对于每个图像进行略微不同的加权，以对MRI信号的恢复或衰减进行采样。在该系列中，通常需要许多图像以确保对信号演变进行充分采样。PSD被视为半定量参数，它直接取决于MRI信号和相关参数，因此难以标准化[17]。
在20世纪90年代，Basser等人[18]引入了DTI，这是一种定量MRI技术，可以使用多个方向的磁梯度测量质子扩散的方向和幅度。Mori等人[19]将其比作墨水滴在纸上的形状。我们可以通过墨痕的形状了解各向同性扩散和各向异性扩散，以判断纸张的纤维结构。周围神经就像纸张的纤维结构，我们需要通过了解水的扩散来间接了解神经纤维。在DTI技术中，扩散梯度是沿6个或更多的方向施加的，并基于张量演算在垂直方向上产生3个特征值。根据这些特征值，可以计算得到扩散系数（diffusion coefficient，MD）、各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、轴向扩散系数（axial diffusion coefficient，AD）和径向扩散系数（radial diffusion coefficient，RD）[20]。根据生理学原理，神经液的扩散具有高度各向异性。在纤维方向（fiber direction，AD）上存在较强的扩散率，但在纤维方向上的正交扩散率受到大量平行细胞膜（parallel cell membranes，RD）的阻碍。FA是最常用的DTI参数，被视为神经组织完整性的通用生物标志物[19]。MD是扩散张量的3个对角元素的平均值[ 等同于表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）]。通过量化平行神经纤维的方向和垂直神经纤维的方向，可以更准确地评估神经组织的完整性[21]。但b值的选取仍未达成共识，这影响了定量扩散参数的准确性和可靠性。
通常， 神经活检不适用于糖尿病神经病变，并且在长度依赖性糖尿病多发性神经病变（length dependent diabetic polyneuropathy，LDDP）中，神经活检通常被认为是无用的[22]。因此，对DPN患者的MRN序列和病变病理的研究很少。目前，相关研究主要集中在动物实验方面。Wang等人[23]对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠进行了连续MRI检查和组织学评估。他们发现，糖尿病大鼠坐骨神经诱导后2周，T2值逐渐升高。他们认为，早期DPN时T2值增高是由于神经内水肿，晚期DPN时T2值增高是由于进行性神经变性和无意义的共存与再生。Schwarz等人[24]也对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠进行了MRI检查和组织学评估，但他们得到了不同的结果。在实验组小鼠中，坐骨神经的T2时间明显缩短，T2WI信号强度降低，而其他MRI参数如质子密度无变化。从组织学来看，他们认为这是由于神经纤维半径减小、神经纤维数量增加和平均髓鞘化程度降低导致神经细胞膜表面积增加的结果。两项研究的试验条件和设备不同，因此不具有可比性。两者均显示了T2值与DPN组织学的关系。
高分辨率MRN已被证明可有效检测和定位DPN中的周围神经病变[25]。在周围神经成像中使用高场强扫描仪（3T）和T2WI序列可以显示各种局灶性和非局灶性神经病变的MRI信号增加[26]。在T2WI脂肪抑制序列中，重要神经和肌肉的信号强度相似[27]。Jende等人[28]将T2WI高信号病变定义为T2WI信号强度至少比肌肉组织高25%的神经束，T2WI低信号病变定义为T2WI信号强度比肌肉组织低至少25%的神经束。T2WI中高信号强度的神经病变与神经传导参数呈负相关，病变数量和延伸长度与病变的严重程度成正比[29]。
在DPN患者中，周围神经MRI信号发生变化，这些变化通常伴随着形态学变化。一般来说，在1型糖尿病[26]和2型糖尿病[13]中，DPN患者的横截面积大于健康对照组。这种表现通常发生在急性或亚急性期的DPN患者中，而在慢性期，其特征是萎缩的神经束伴神经外膜内脂肪沉积[12]。周围神经横截面积的变化与神经传导参数及血清学指标（如血清总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平等）有关[13,29-31]。在大多数研究中，DPN的诊断基于周围神经信号和形态学变化，并将这些变化与正常人或nDPN患者的MRN或临床检查结果[如神经症状评分（neuropathy symptom score，NSS）、神经体征评分（neuropathy deficit score，NDS）、神经传导检查（nerve conduction studies，NCS）等]进行比较。此外，高分辨率MRN对于了解DPN的机制和开发治疗方法至关重要。1型糖尿病患者的周围神经病变在T2WI上主要为高信号，而2型糖尿病患者的T2WI低信号病变增多，两种病变类型的增加均与疾病严重程度的增加有关[29]。T2WI高信号病变与神经传导功能和HbA1c水平存在相关性，T2WI低信号病变与血清甘油三酯水平和血清高密度脂蛋白水平存在相关性。因此，1型糖尿病的DPN可能与血糖控制不佳有关，而2型糖尿病的DPN可能与血脂异常有关[28]。研究还发现，疼痛性DPN患者的T2加权高信号神经病变比无疼痛或无DPN的患者更多，且病变范围更广[29]。这表明糖尿病多发性神经病变的痛觉症状与近端神经束损伤有关。
目前，PSD[13,26,30,32]和T2弛豫时间或T2值[13,26,30,32,33]常用于DPN成像。这些研究涉及1型或2型糖尿病患者，检查部位主要是坐骨神经或胫神经。通过测量和比较DPN患者、糖尿病但无多发性神经病变（nDPN）患者和健康对照者的周围神经PSD 或T2值，实现了DPN的诊断，验证了该序列的诊断效能。Vaeggemose等人[26]的一项研究纳入了49例1型糖尿病患者[11例重度多发性神经病变（severe polyneuropathy，sDPN），13例轻度多发性神经病变（mild polyneuropathy，mDPN），25例nDPN]和30例健康对照者。结果表明，nDPN和sDPN患者的PSD在坐骨神经和胫神经存在差异。Vaeggemose等人的另一项研究[32]纳入21例患者（11例DPN和10例nDPN）和10例健康者。结果表明PSD不能检测出神经病变。两项研究结果的差异可能是由于mDPN和sDPN的组成不同所致。PSD能否作为DPN的诊断指标存在分歧。一些研究结论[26,30]显示PSD具有显著的诊断有效性，它可能是早期DPN的一种新的定量成像生物标志物[30]。一些研究[13,32]则认为PSD不能检测出DPN。Kronlage等人[17]发现PSD与体质指数呈负相关，神经病变对PSD的影响增加，肥胖对PSD的影响减少，两者的影响可能相互抵消。这一观点可以解释上述差异。因此，在用PSD评估DPN时有必要控制患者的体质指数。
T2弛豫时间是在用多回波快速自旋回波序列扫描后计算的，T2值是通过T2 mapping序列测量直接获得的，具有几乎相同的意义。
使用T2弛豫时间诊断DPN似乎是有争议的。在Vaeggemose等人[26,32]进行的两项关于1型糖尿病DPN的研究结果显示，T2弛豫时间对DPN的诊断效果不如DTI。Wang等人[34]发现，神经T2值的定量测量可用于检测和监测糖尿病大鼠的糖尿病神经病变。在将T2 mapping序列应用于临床实践后[33]，研究人员发现胫神经的T2值可作为评估DPN的另一种无创定量参数。该方法计算出最佳诊断阈值为51.34 ms。
因此，定量弛豫测定在DPN的诊断中具有巨大潜力，但仍需要大样本的实验研究，并且需要评估两种类型糖尿病之间可能存在的差异。
以弥散为基础的技术已成为MRI神经成像的功能标志物，提供比传统方法更大的诊断价值[35]。我们将以DTI为例详细说明这些技术的价值。DTI可以准确评估病变神经的结构完整性[13]。FA、AD、RD、MD是DTI中常用的4种指标，对DPN的诊断有不同的意义。FA是1型和2型糖尿病患者整个周围神经系统结构神经完整性的可靠标志物[21,32,36]。FA值受微环境、轴突的密度和直径、髓鞘的密度和厚度，以及有髓纤维的数量的变化而改变。当存在轴突损伤、脱髓鞘和神经水肿时，FA值会降低。AD由扩散分子受阻最小的方向决定，正如张量的最大特征值所示。RD是两个较小张量特征值的平均值。有证据表明，RD代表髓鞘的完整性，而AD代表轴突的完整性和变性[37]。在这些参数中，我们通常关注FA值，因为FA值与临床、流行病学和血清学数据之间的相关性一般优于RD和MD。
大多数研究[21,26,36,38]将DTI数据与NCS检查进行比较，以评估DTI的诊断效能。1型或2型糖尿病患者接受了坐骨神经、胫神经或腓总神经（common peroneal nerves，CPN） 的DTI研究。FA与神经传导速度[26,36,38]或运动神经传导速度（motor nerveconduction velocity，MCV）[21,39]呈正相关，MD和RD与MCV呈负相关，AD与任何电生理参数均无相关性[21]。DTI各参数与NCS的相关性证实了DTI可作为DPN的诊断工具，并显示出良好的诊断效果。与无神经病变的患者和健康对照者相比，DPN患者的FA较低，MD和RD较高[40]。此外，DTI测量显示，1型或2型糖尿病DPN的神经损伤不仅集中在近端水平，还会影响整个神经系统[13,26,36]。Xia等人[21]在2型糖尿病患者进行胫神经和CPN的DTI研究中提出了诊断DPN的临界值，即胫神经的FA诊断临界值为0.48，CPN的诊断临界值为0.44，具有良好的诊断性能。这与Wu等人[39]提出的胫神经值为0.58，CPN值为0.59相似（他们的研究对象包括1型和2型糖尿病合并DPN的患者）。
临床上常用NDS和NSS评分评价DPN的严重程度。NDS和NSS均与FA呈负相关[26,36,38]。Vaeggemose等[26]对伴有重度、轻度和无DPN的1型糖尿病患者进行了DTI检测。DTI参数与神经病变的严重程度密切相关。FA值随神经病变严重程度的增加而降低，且比PSD或T2弛豫时间更有效。
利用MRI监测DPN的文献很少。Brown等[40]使用MRI对DPN患者进行了为期10周的监督运动计划，发现胫神经的ADC和FA在随访前后没有变化，提示MRI无法检测胫神经微结构的变化。我们可能需要通过延长DPN的随访时间，或更新扫描技术或扫描序列以提高检测灵敏度。
DPN通常与下肢周围神经纤维丢失有关，包括大的有髓纤维和（或）小纤维[41,42]。关于DPN的研究认为周围神经损伤发生在下肢远端C 纤维，并随着距离的增加而加重[43]。MRN成像的分辨率限制在300×500 μm，导致除束状结构外的其他纤维类型（如A纤维或C纤维）无法显示。在9.4-T或14.4-T视野的MRI扫描仪中无法看到单个神经纤维[25]。大多数关于DPN的MRN研究基于基本临床评分和电生理测试[28,30]，因此很难确定哪些类型的神经纤维受到影响。Groener等人[25]报告了2型糖尿病患者和健康对照者坐骨神经MRN的T2WI信号变化与不同类型的神经纤维损伤之间的相关性，用NCS和QST评价每一类型神经纤维的功能。结果表明，坐骨神经的T2WI MRN病变可能与DPN中、大纤维神经功能下降有关。然而，目前尚无法对小纤维的功能进行评价。
在Wang等人[33]的研究中，无DPN的糖尿病患者的T2值也高于健康对照者。这表明定量T2值在亚临床DPN检测中具有重要的潜在作用。
Jende等[36]在一项针对1型和2型糖尿病及糖尿病前期患者的研究中发现，糖尿病前期组FA的降低与年龄无关，提示糖尿病相关的周围神经结构损伤发生在疾病早期。此外，糖尿病前期和糖尿病患者均出现坐骨神经纤维束减少，提示DTI可用于DPN的早期诊断。目前尚无直接证据表明DTI可用于DPN的早期诊断。我们期待更多将MRI数据与小纤维检查结果相关联的研究的出现，并对早期DPN进行评估。
MRI能否应用于DPN的诊断是一个值得探讨的问题。随着3.0-T MRI的普及，越来越多的医院可以参与这类研究。患者对无创性和准确的检查的需求也是这项研究的巨大推动力。然而，还有几个问题需要解决。
首先，许多研究检查了不同的周围神经，使得这些研究的MRI参数难以进行直接比较。因此，MRN应用于临床的第一步是统一扫描部位。健康受试者大腿水平的IENFD明显高于踝关节水平。在DPN中，IENFD在远端和近端均降低[44]。最近几项影像学研究表明，远端坐骨神经是DPN最早且最明显的神经病变部位[28,36]。坐骨神经较粗大，易于通过MRI和数据测量进行检查，且检查的重复性较好。因此，远端坐骨神经水平是MRI检测DPN的良好选择。
第二个问题是MRI设备参数和检查过程的标准化，使来自不同国家和地区的检查结果能够相互认可和比较，从而促进全球DPN研究的发展。
第三个问题是患者是否能耐受长时间的MRI扫描。周围神经的大范围、多参数MRI检查需要花费大量时间。有些检查需要近一个小时。这对DPN患者，特别是中重度DPN患者来说是一个挑战。此外，MRI图像的质量难以保证。因此，合理设置患者的检查顺序和范围也非常重要。MRI和超声均可评价周围神经病变。那么临床医生该如何选择？
在既往研究中，MRN被证明是一种比超声检查更可靠的显示病变的方法[45]。然而，超声检查可能比MRN更可行，因为超声检查费用更低，耗时更短。它可以出色地获得浅表周围神经的高分辨率图像，但不能显示深层神经、脂肪包围的神经或骨下神经[46,47]，且神经超声不能区分DPN的严重程度[48]。两种检查各有利弊，临床医生需要做出适当的选择以满足诊断需求。我们设计了一个选择流程，详细信息见图2。
图2-确定是否使用MRI或超声诊断DPN的选择过程流程图。
表1-使用MRI检查DPN的研究总结
CMAP，复合动作电位；CMAPtib，胫骨复合动作电位；DPN，糖尿病周围神经病变；EPT，电生理测试；hsTNT，高敏肌钙蛋白T；NCVper，腓神经传导速度；NCVtib，胫神经传导速度；NDS，神经体征评分；NIS，神经功能缺损评分；NSS，神经症状评分；NCS，神经传导检查；QST，定量感觉测试；SNAPper，腓总感觉神经动作电位；VPT，振动知觉阈值。* 使用新的证据金字塔[58]，我们将文献分为以下5个层次：A，系统评价/荟萃分析；B，随机对照试验；C，队列研究；D，病例对照研究；E，病例系列/ 报告。
越来越多的证据表明，DPN并不局限于周围神经，还可延伸至中枢神经系统。通过MRI可以了解DPN患者中枢神经系统的结构和功能改变。应用于DPN研究的主要序列有三维T1WI、功能性MRI、DTI、质子磁共振波谱、MRI 灌注成像等。我们可以用三维T1WI序列测量DPN患者与非DPN患者的大脑体积、灰质、白质以及大脑不同功能区的变化来评估脑结构的变化。DPN患者的主要表现是躯体感觉相关区域萎缩[49,50]。功能性MRI基于血氧水平依赖性（blood oxygen level-dependent，BOLD）效应[51]。它可用于识别和分析远程大脑区域之间的功能连接[52]。一些研究[53,54]发现，躯体感觉网络功能连接的改变可以区分临床易激型与非易激型，这些研究可能为疼痛性DPN患者的个体化治疗提供初步证据。DTI提供了一种定量测量神经系统白质束完整性的方法。Fang 等[55]证实DTI可以评价DPN患者中枢躯体感觉通路轴突的完整性，中枢轴突功能障碍的严重程度与周围神经病变的严重程度相关。质子磁共振波谱可以提供来自不同身体组织的代谢信息。Selvarajah等[56]发现DPN患者丘脑NAA与胆碱比值的显著降低，表明丘脑神经元功能障碍，这为丘脑神经元参与DPN提供了证据。因此，有关中枢神经系统的研究对DPN患者和非DPN患者同样重要。本文综述了MRI在下肢周围神经病变中的应用，特别是高分辨率MRN、PSD、T2弛豫时间或T2值以及DTI序列。我们还在动物实验中探讨了T2值与DPN病理的关系，以及DPN患者中枢神经系统的变化。我们可以得出结论，MRI可用于DPN的诊断，其用途不仅限于周围神经。然而，目前的研究只是冰山一角，磁共振的潜力远远超出了目前所看到的。弥散磁共振成像技术还包括扩散峰度成像、扩散频谱成像和体素内非相干运动等。在许多中枢神经系统疾病中，扩散峰度成像已被证明可以比常规DTI提供更多信息[57]，但这是否适用于周围神经检查尚未报道。其他技术包括磁共振灌注成像和功能成像，但其在周围神经检查中的应用很少报道。我们期待在未来能够充分利用MRI的技术优势，开发出对周围神经具有更快速度和更高诊断效率的技术。
参考文献：略
