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哈尔滨医科大学附属第一医院 许成业 翻译，匡洪宇 审校
Source：Rafael Simó, et al. Diabetes Care. 2023 Sep 1;46(9):1633-1639.
doi: 10.2337/dc22-2521.
目的：由于血糖水平的快速下降而出现的糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）早期恶化（early worsening of diabetic retinopathy，EWDR）是糖尿病治疗中的一个问题。本研究的目的是评估这是否是患有轻度或中度非增殖性DR（nonproliferative DR，NPDR）的2型糖尿病受试者的一个重要问题，他们代表了接受初级保健的绝大多数DR受试者。
研究设计和方法：这是一项对2型糖尿病和既往轻度或中度NPDR患者的回顾性巢式病例对照研究。使用SIDIAP（“信息系统”）数据库，我们选择了1150名患有EWDR的个体和1150名匹配的对照受试者（无EWDR的DR）。分析的主要变量是前12个月内HbA1c降低的幅度。HbA1c降低分为快速降低（前12个月内下降>1.5%）或非常快速降低（前6个月内下降>2%）。
结果：我们没有发现病例受试者和对照受试者之间的HbA1c的下降有任何显著差异（0.13±1.21 vs. 0.21±1.18；P=0.12）。无论是在未校正的分析中，还是在包括主要混杂变量（糖尿病病程、基线HbA1c、患有高血压和降糖药物的使用）的校正统计模型中，HbA1c降低均未显示与DR恶化显著相关。此外，当按基线HbA1c进行分层时，我们没有发现那些HbA1c水平较高的患者出现EWDR的风险更高。
结论：我们的研究结果表明，HbA1c的快速降低与轻度或中度NPDR的进展无关。
糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见的并发症之一，也是工作年龄人群中可预防失明的首要原因[1,2]。目前，该并发症的全球流行率仍然很高，每10名糖尿病患者中就有2名患有这种并发症，预计到2045年，这种并发症仍然很高，特别是在中东、北非和西太平洋国家[3]。
血糖控制不佳和高血压是减少DR发生和进展的主要可调控危险因素[4]。然而高血糖的快速改善也可能是DR进展的一个危险因素。在糖尿病控制和并发症试验（Diabetes Control And Complications Trial，DCCT）中，6个月和（或）12个月时接受强化治疗的711名1型糖尿病患者中有13.1%观察到DR早期恶化（early worsening of DR，EWDR）， 而728名接受常规治疗的患者中有7.6%观察到EWDR[ 比值比（odds ratio，OR），2.06；P<0.001][5]。在2型糖尿病受试者中，当他们从口服药物或单独饮食控制改为胰岛素治疗时，血糖水平迅速得到改善后，也报告了类似的现象[6,7]。
影响EWDR的主要变量是HbA1c的降低程度和既往DR的存在[5,8,9]。关于前者，当HbA1c在3个月内下降>1.5%或在6个月内下降>2%时，其相关性尤为突出[10,11]。因此，HbA1c的降低程度越高，患EWDR的风险就越高。值得注意的是，尽管血糖水平下降通常发生在使用高效的降糖药物治疗后，但据报道，EWDR也发生在减肥手术后[12]。这一观察结果表明，血糖水平下降（而非任何特定的降糖药物）是导致EWDR的主要原因。然而，胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RA）（特别是司美格鲁肽）和EWDR之间的潜在关联尚有争论[13,14]。DR的存在也是EWDR的一个重要风险因素[10,11]。然而，DR程度的影响仍有待阐明。这是因为大多数研究都纳入了无DR分期数据的受试者。
在此基础上， 本研究的目的是在一项巢式病例对照研究中评估EWDR是否也是轻度或中度非增殖性DR（nonproliferative DR，NPDR）的2型糖尿病患者的一个问题，这代表了绝大多数接受初级保健的患者[15,16]。此外，还分析了EWDR与不同降糖药物之间的关系。
我们对一组既往有DR病史的2型糖尿病受试者进行了一项回顾性巢式病例对照研究。使用初级保健SIDIAP（“Sistemad'formacipel Desenvolupament de la Recercaa Atenci Primria”）数据库作为数据源。SIDIAP数据库定期从加泰罗尼亚卫生研究所（Institut Catalde la Salut）初级卫生保健中心的用户那里收集匿名的卫生保健数据。加泰罗尼亚卫生研究所是加泰罗尼亚（西班牙）最大的医疗保健机构，覆盖了约80%（5 564 292人）的加泰罗尼亚人口。SIDIAP数据库包含不同的患者数据，如医疗保健专业人员访视、诊断代码、人口统计学信息、临床变量、实验室检测结果、处方、转诊到专科医院以及药房配药[17]。该分析提取了11年（包括2010年至2020年）的数据。
研究纳入标准：所有受试者均≥30岁，诊断为2型糖尿病[定义为存在国际疾病分类第10次修订版诊断代码：临床病史中的E11（及其子代码）]。其他纳入标准是在观察期内至少进行两次眼底摄影筛查，并在纳入日期（确定病例和对照受试者的筛查日期）前至少进行两项HbA1c测定。我们排除了患有其他类型糖尿病（1型糖尿病、妊娠期糖尿病、继发性糖尿病或其他糖尿病）的受试者，以及那些被诊断为严重NPDR、增殖性DR（proliferative DR，PDR） 或有临床意义的糖尿病黄斑水肿（clinically significant diabetic macular edema，CSDME）的患者。
DR筛查由受过培训的全科医生在初级保健卫生中心使用45°彩色数码相机拍摄的眼底照片（fundus photographs，FP）进行。每眼2张FP（黄斑中心，黄斑和视神经之间）。当怀疑DR时，由眼科医生进行诊断。在研究期间进行一次以上评估的情况下，DR的诊断取自受累最严重的眼睛和最近的FP。
在SIDIAP数据库中，根据国际临床糖尿病视网膜病变（International Clinical Diabetic Retinopathy，ICDR） 分类为[18]：正常FP、轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR和PDR。糖尿病黄斑水肿未分级，仅在具有临床意义（CSDME）且需要眼科医生进行特殊干预[即玻璃体内注射抗VEGF药物和（或）皮质类固醇，或光凝]时才考虑。从实用的角度来看， 根据视力下降的程度[视力受损的DR（vision-threatening DR，VTDR）][19] 将这6个类别重新组合为3个功能类别：正常FP（无可见DR）、非VTDR（包括轻度和中度NPDR）和VTDR（包含重度NPDR、PDR和CSDME）。就本研究目的而言，分析中仅考虑非VTDR。家庭医生对眼底进行初步评估，并将病理图像发送给眼科医生参考。为了进行数据验证，由眼科专家随机选择当前研究中纳入的2300名受试者中的230名视网膜造影图片（占总样本的10%）并进行评估。眼科医生和SIDIAP数据库之间的内部一致性（κ系数）为0.83，因此表明一致性水平良好。考虑到眼科医生读片作为金标准，我们获得了89%的灵敏度和94%的特异性。这些数据表明，SIDIAP数据库提供的DR分类可靠性很高。这些发现与我们初级卫生保健组织的筛查方案验证结果一致[20]。
我们将DR疾病进展的受试者（从轻度或中度NPDR发展为VTDR）视为病例受试者。候选对照受试者是在两次或两次以上连续筛查访视的观察期内DR没有恶化的2型糖尿病受试者。
各组（病例受试者和对照受试者）按年龄、糖尿病病程、基线HbA1c（最接近的方法）、纳入年份（精确方法）和性别（精确方法）配对（比例为1:1），使用MatchItR包[21]进行倾向评分匹配。补充材料图1为研究流程图。
在入选日我们收集了社会人口统计学变量（即年龄、性别）、不良习惯（即当前吸烟情况）和与糖尿病相关的临床变量（即糖尿病病程和HbA1c水平）。还从数据库中提取了有关心血管风险因素的数据， 如BMI、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和血压。也获得了有关药物使用情况的其他数据。根据慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）流行病学协作方程[22]计算估计的肾小球滤过率（estimated glomerular filtrationratio，eGFR）。
HbA1c降低的主要暴露指标计算为12个月内两次既往HbA1c 之间的最大绝对差异（%），HbA1c的月降低量计算为两次评估之间的两次HbA1c/时间之间的月内最大绝对差异，如果两次HbA1c之间的绝对差异在12个月内>1.5%，则为HbA1c“快速降低”，以及如果先前HbA1c之间的每月变化对应于6个月内降低>2%，则为HbA1c“非常快速降低”。
首先， 我们进行了描述性统计分析，总结了具有平均值及其SD的定量变量， 以及具有频率及其百分比的定性变量。采用compareGroups R包[23]对定量和分类变量进行t检验和Fisher精确检验，对各组进行描述和组间比较。
为了评估主要暴露变量与DR恶化之间的关系，对未经调整和调整的OR与95%CI进行了估计和汇总。建立不同的逻辑回归模型，分析既往暴露与病例发生之间的关系。考虑到潜在混杂因素（如年龄、性别、糖尿病病程、BMI、收缩压、吸烟情况、基线HbA1c、白蛋白/肌酐比值、冠心病病史和降糖药物），根据临床变量对模型进行调整，从未调整的模型调整为完全调整的模型。P值小于0.05被认为具有统计学意义。使用R统计软件4.1.1 版进行统计分析。使用的R包为MatchIt（版本4.2.0）[21]、compareGroups（版本4.6.0）[23]和stats（版本4.1.1）（https://www.r-project.org）[24]。
本研究由西班牙巴塞罗那IDIAP Jordi Gol i Gurina基金会的机构审查委员会（或伦理委员会）批准（方案代码21/049-P，批准日期2021年3月24日）。
符合研究合格标准，在观察期内确定了19 902名受试者。其中1150名符合病例受试者标准，18 537名被确定为潜在对照受试者。
病例受试者两次照片筛查之间的中位时间为1.77年[四分位数间距（interquartile range，IQR）1.09~3.15]，对照组为1.95年（IQR 1.15~3.46）（P=NS）。第二组视网膜造影在病例受试者最后一次HbA1c后2.8个月（IQR 1.2~5.2）进行，对照受试者在3个月（1.2~5.2）时进行（P=NS）。
病例和对照受试者的基线特征如表1所示。两组在匹配变量（年龄、性别、糖尿病病程、基线HbA1c和入选日期）方面都很均衡。观察到EWDR患者的收缩压和白蛋白排泄率明显更高，冠心病发生率更高，抗血小板药物使用更多，表现为晚期的NPDR。
表1- 研究受试者的基线特征
我们发现311例病例受试者（27.0%）和307例对照受试者（26.7%）基线血糖控制良好（HbA1c<7%）。基线时HbA1c≥7%的病例和对照受试者的中度NPDR百分比均高于基线时血糖控制良好的受试者，但未达到统计学意义（50.4% vs. 44.4%，P=0.069；25.1% vs. 22.8%，P=0.0413）。
我们没有观察到病例受试者和对照受试者HbA1c下降绝对值之间的任何统计学差异（0.13±1.21 vs. 0.21±1.18；P=0.12）。病例受试者和对照受试者的最终HbA1c分别为7.94±1.58 vs. 7.87±1.50（P=NS）。评估HbA1c改善所用的时间在病例和对照受试者之间也相似[中位数6.4（IQR 5.0~8.3）vs. 6.4（IQR 4.8~8.3） 个月；P=NS]。此外，病例受试者和对照受试者之间的HbA1c每月降低量也相似（0.04±0.30 vs. 0.05±0.31；P=0.41）。值得注意的是，根据用于定义EWDR标准（HbA1c的快速降低或非常快速降低）的患者百分比在病例受试者和对照受试者之间相似（图1）。基线时所有轻度NPDR 的病例受试者（n=589；51.2%） 均进展为VTDR（ 重度NPDR、PDR和CSDME）。这意味着，在这一组中，所有受试者在早期治疗糖尿病视网膜病变研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS）的严重程度水平上都增加了两个梯度。此外，基线时患有中度NPDR的患者进展为重度NPDR（n=339；60.4%）、PDR（n=109；19.4%）和CSDME（n=113；20.1%）。在这组中，进展为PDR和CSDME的受试者可被视为ETDRS 量表增加两个或更多个梯度。然而，那些在ICDR量表中从中度NPDR 进展到重度NPDR的患者在ETDRS量表中增加了一个梯度（从47级到53级）或两个梯度（由35级或43级到53级）。因此，我们可以指出，1150例受试者中至少有811例（70.5%）在ETDRS量表中进展了两个梯度。
图1—根据HbA1c 降低（快速和非常快速）情况分析从轻度和中度NPDR 进展为VTDR。
经潜在混杂因素调整的不同逻辑回归模型的结果如图2所示。无论是在未调整的模型中还是在逐步调整后的模型中，我们都没有发现HbA1c（“快速”或“非常快速”）降低与EWDR之间有任何显著关联。当通过基线HbA1c进行分层时，我们没有发现那些HbA1c水平较高（>9.5%）且HbA1c“快速”或“非常快速”降低的患者出现EWDR的风险更高（图3）。
图2—用于HbA1c降低的风险指标森林图，分析其与DR恶化的可能相关性。
图3—考虑基线水平（<8.5%、8.5%~9.5%、>9.5%）和HbA1c降低指标的EWDR的比值比森林图。
当根据所使用的降糖药物对人群进行分层分析时，我们也证实了其与EWDR缺乏相关性（补充材料表1）。
我们的研究结果表明，HbA1c的降低与轻度或中度NPDR的进展无关。这一点很重要，因为绝大多数2型糖尿病患者没有DR或仅处于疾病的早期阶段。因此，在这些患者中，代谢控制的优化不应被推迟。此外，我们没有发现EWDR与任何特定降糖药物的使用之间存在任何关联。
尽管血糖控制对DR的长期发生和进展的有益影响毋庸置疑，但据报道，EWDR是高血糖快速改善的结果。DR患者管理中的这种潜在并发症通常为眼科医生和糖尿病专家所熟知，但非专业医生和初级医疗保健者对其认识较少。然而，在SUSTAIN-6临床试验[25]发表后，EWDR得到了重视和重新审视。这项研究证明，接受司美格鲁肽治疗的患者在心血管结局（cardiovascularoutcomes，CVOT）方面有明显获益，但同时也发现，与安慰剂（3%vs.1.8%）相比，严重“DR并发症”（即玻璃体出血、失明或需要玻璃体内药物或光凝治疗的情况）的发生率明显增加[25]。
尽管DR并发症的百分比较低，但它们具有临床相关性。造成视力受损的这些并发症的主要原因是血糖水平的快速下降和入选了DR 晚期患者。应该注意的是，在PIONEER 6研究中也使用了司美格鲁肽，但排除了DR晚期患者（即需要急性治疗的PDR 或黄斑病变）， 未检测到EWDR[26]。本文报告的结果也支持这一概念。总之，很明显，DR的分级对于葡萄糖水平的快速下降的潜在有害影响至关重要，因此，在任何旨在评估DR结局的随机对照试验中，都需要在研究开始和随访时对DR 进行适当的分级。
EWDR所涉及的潜在机制尚不清楚[27]。最令人信服的假设是基于视网膜水平毛细血管血流量自动调节的概念[28]。由于高血糖是参与调节毛细血管血流量和剪切力的一个重要因素，血糖水平的快速降低可能导致血流量的变化，从而加速从重度NPDR发展为PDR，或引发PDR患者的出血。然而，我们的研究结果表明，这种最终致病机制在DR早期的临床影响是值得怀疑的。值得一提的是，除了更晚期DR外，我们还观察到EWDR组的血压、冠状动脉疾病和微量白蛋白尿更高。这一结果表明，这些患者的内皮系统受损更为严重，因此，那些心血管负担更重的患者可能更易患EWDR。然而，需要进行专门的研究来调查这一情况。
HbA1c的优化与对DR的有益作用之间的密切关系掩盖了进行临床试验的必要性，以研究降糖药物对DR的发生或进展的潜在直接影响，而与它们在降低血糖水平方面的有效性无关。缺乏针对回答这一特定问题的研究意味着缺乏关于这一问题的明确信息。然而，几项荟萃分析和基于真实世界人群的研究并没有发现二肽基肽酶4（dipeptidylpeptidase 4，DPP-4）抑制剂、GLP-1 RA和钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂比安慰剂具有更高的DR风险[29-31]。相反，一些证据表明磺脲类药物可能与DR风险增加有关[30]。在目前的研究中，我们没有在真实世界的人群样本中发现降糖药物和EWDR之间的任何关系。
作为SUSTAIN-6研究的结果，进行了一些队列研究[32,33]、荟萃分析[30,34]和学者综述[13]。这些研究表明，GLP-1 RA不会增加DR的发生和进展风险。此外，美国食品药品监督管理局不良反应报告系统关于这一问题的两项独立报告支持了这一结论[33,35]。最近， 关于GLP-1 RA对DR的影响我们进行了专门的荟萃分析和荟萃回归研究，包括仅对心血管结局研究进行的随机对照试验[36,37]。这些研究表明，GLP-1 RA（即利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽）与EWDR之间存在关联，但同样，这些药物的主要机制似乎是HbA1c的快速降低，而不是最终的任何视网膜不良反应。值得一提的是，纳入的CVOT均未设计或提供评估视网膜病变结局的检验效能。
总的来说， 看来HbA1c降低的强度和速度，而不是用于发挥这一作用的降糖药物，才是导致EWDR的关键因素。在这方面，减肥手术后也有发生EWDR的报告[12]，从而强化了这一概念，即发生EWDR的风险与药物无关，而是与药物降低HbA1c的能力有关。尽管如此，正在进行的FOCUS试验（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT03811561）将使用经验证的标准眼科评估检查司美格鲁肽与安慰剂相比对DR的长期影响，并将阐明司美格鲁肽是否对DR进展有直接的视网膜影响。
我们的研究有几个局限性因素。首先，晚期DR患者并不包括在内，因此，我们的研究结果只能应用于患有轻度或中度NPDR的2型糖尿病患者。需要注意的是，患有晚期DR（ 即重度NPDR、PDR和CSDME）的受试者需要由眼科专科医生在相对较短的时间内进行介入治疗[即光凝和（或）玻璃体内注射抗VEGF药物或皮质类固醇]。鉴于研究背景和性质，我们倾向于不纳入这些视力受损的人群。第二个局限性因素，在我们的队列中观察到的相对公平的代谢调节控制可能会将快速降低血糖水平的影响降至最低。因此，需要纳入更多血糖控制不佳的受试者进行深入研究。最后，ICDR分级不如ETDRS严重程度准确，但在当前临床实践中是可行的。考虑到两个分类系统之间的等效性[38]，我们发现至少70.5%的病例受试者在ETDRS量表中进展了两个梯度，这一结果具有临床意义。
总之，临床医生不应担心在相对较短的时间内优化轻度或中度NPDR受试者的血糖。然而，这一策略不能推广到视力受损的DR，在这种情况下，应计划谨慎降低HbA1c。因此，是否存在DR及其严重程度是在开始强化降糖治疗前应获得的相关信息。
参考文献：略
