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北京协和医院 虞睿琪 翻译，肖新华 审校
Source：TODAY Study Group. Diabetes Care. 2023 Aug 1;46(8):1507-1514.
doi: 10.2337/dc23-0560.
目的：目前关于早期达到严格血糖控制对于青少年起病的2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能和血糖控制的长期影响知之甚少。我们在青少年和青春期2型糖尿病的治疗选择（Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth，TODAY）研究中，对于青少年起病的2型糖尿病患者，探究了初始6个月的血糖控制对于胰岛β细胞功能和血糖控制在9年内的纵向变化，并且探究了性别、种族/民族和体质指数对于这些关系的影响。
研究设计和方法：通过9年的口服葡萄糖耐量试验来纵向评估胰岛素敏感性和胰岛素分泌。早期血糖定义为随机化后前6个月的平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平，分为5个HbA1c组别（<5.7%，5.7%~<6.4%，6.4%~<7.0%，7.0%~<8.0%和≥8.0%）。长期定义为研究第2年至第9年间。
结果：研究共纳入656名参与者（其中64.8%为女性，基线平均年龄14岁，糖尿病病程<2年）在平均6.4±3.2年的随访期内提供了纵向数据。第2年至第9年期间，每组的HbA1c都显著增加，其中最初控制最严格的患者（早期平均HbA1c<5.7%）增加幅度更大（+0.40%/年），与C肽衍生的处置指数下降相平行。然而，较低的HbA1c组随时间推移仍然保持相对较低的HbA1c水平。
结论：TODAY研究中早期严格的血糖控制与β细胞储备相关，并转化为更好的远期血糖控制。然而，在TODAY研究的随机治疗中，早期严格的血糖控制并不能阻止β细胞功能的恶化。
在过去三十年中，青少年2型糖尿病的发病率逐渐增加，既往研究表明青少年起病的2型糖尿病比成年起病的2型糖尿病进展更快[1-4]，因此需要更深入地了解青少年起病的2型糖尿病的病理生理特征和治疗反应。成功治疗2型糖尿病的有效性和持久性在很大程度上取决于特定干预措施改善胰岛素抵抗和（或）延长或恢复有效β细胞功能的能力。在成人2型糖尿病中，有关胰岛素敏感性、胰岛素分泌的特点以及各种治疗方案对上述病理生理特征影响的研究较多，但目前对青少年起病的2型糖尿病的相关了解较少。
目前的数据显示，与成人起病的2型糖尿病患者相比，青少年起病的2型糖尿病患者胰岛素抵抗更严重，β细胞功能的恶化速度更快[4-6]，我们既往在“青少年和青春期糖尿病的治疗选择”（theTreatment Options for Diabetes inAdolescents and Youth，TODAY）研究中发现，β细胞功能欠佳是血糖控制不佳（HbA1c>8%）的最佳预测因素[7-10]。此外， 我们之前的研究显示， 在TODAY研究的前2~4年内，血糖控制不佳（HbA1c≥8%）的患者更可能有较高的基线HbA1c、空腹血糖水平和血糖变异性，而其他患者则不具备这些特征[8,10]。此外，TODAY研究中前2~4年内血糖控制不佳的患者在研究第10年仍具有最高的HbA1c水平，HbA1c升高但仍在8%以下的患者HbA1c处于中等水平，而HbA1c稳定在8%以下的患者则具有最低的HbA1c水平[10]。然而，早期血糖控制，尤其是早期严格的血糖控制（HbA1c<5.7%vs.5.7~<6.4%vs.6.4~<7.0% vs.7%~8%）， 对青少年起病的2型糖尿病患者的远期血糖控制和β细胞功能衰竭的影响尚未得到研究。因此，这项分析的主要目标是明确研究前6个月的血糖控制对青少年起病的2型糖尿病患者远期血糖控制和β细胞功能的独立影响。我们假设早期严格的血糖控制独立于初始胰岛素敏感性和胰岛素分泌水平，可更好地预测远期血糖控制和β细胞功能。本研究的目标是：1）当纳入初始胰岛素敏感性和胰岛素分泌水平时，研究早期血糖控制对远期血糖控制和β细胞功能的影响；2）明确性别、种族/民族和体质指数（body mass index，BMI）对这些关系的影响。
TODAY研究的设计已经在之前研究中进行了描述（ClinicalTrials.gov 注册号NCT00081328）[11,12]。简而言之，在美国的15家参与糖尿病中心招募了699名年龄在18岁以下， 患有2型糖尿病[根据美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）2002年标准]的参与者，且糖尿病病程<2年、在同年龄同性别的BMI> 第85个百分位、胰岛细胞抗体阴性、C肽>0.6 ng/mL。
经筛选确定符合条件后，参与者完成了随机分组前2~6个月的导入期。在此期间，他们已掌握标准的糖尿病教育，已停用非研究用糖尿病药物，已证明可耐受二甲双胍（500~1000 mg， 每日两次），单用二甲双胍至少2个月每月维持HbA1c<8%（<64 mmol/mol），并表现出对研究药物和访视的依从性[13]。参与者需要在8周的导入期中服用≥80%的指定研究药物（二甲双胍）以满足条件。
2004~2011年间，参与者在导入期后被随机分配到单用二甲双胍、二甲双胍联合罗格列酮，或者二甲双胍联合严格生活方式干预计划的治疗组。研究人员、工作人员和参与者对治疗组的分配并不知情。TODAY研究的主要终点是评估这3种治疗方法对治疗失败时间的影响，治疗失败定义为血糖控制不佳[连续6个月的HbA1c≥8%（≥64 mmol/mol）或急性代谢失代偿后未能停用临时胰岛素]。当参与者达到主要终点后，将开始使用胰岛素。在平均3.9年（2~6年）的随访期后，有46%（n=319）的患者达到血糖控制不佳的主要终点，其中单用二甲双胍、二甲双胍联合生活方式干预和二甲双胍联合罗格列酮的患者分别占51.7%、46.6%和38.6%[14]。
2011年，572名（82%）TODAY研究患者入组TODAY2干预后随访研究。在2011~2014年间，患者不再接受随机治疗，但仍在每3个月接受TODAY工作人员的糖尿病照护，并根据需要接受二甲双胍和（或）胰岛素治疗。2014~2020年间，518名（ 原队列的74%）TODAY研究患者转入社区糖尿病护理，并继续接受TODAY研究组的年度观察性访视。我们之前报告过，所有研究阶段的队列特征几乎相同[1]。
TODAY和TODAY2得到了所有参与机构的机构审查委员会的批准，所有参与者和监护人按照年龄和当地指南的要求提供了书面知情同意和（或）赞同许可。
根据既往的描述收集了人口统计学、病史和药物使用情况（包括处方的胰岛素）[11,12]。第一年每2个月测量一次身高、体重并计算BMI（kg/m2）， 到2014年前每季度进行一次，而2014~2020年间每年进行一次。空腹HbA1c、胰岛素、C肽和葡萄糖的测量根据标准程序在TODAY中心生物化学实验室—华盛顿大学的西北脂质代谢和糖尿病研究实验室（Seattle，WA） 进行[11,12]。妊娠期、哺乳期和产后即时不采血。HbA1c是使用专用高效液相色谱法（TOSOH Biosciences Inc.，South San Francisco，CA）在筛选、随机化和每次研究访视后测量。
在禁食10~14小时后进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucosetolerance tests，OGTT），采样频率为每2小时一次，具体步骤如先前所述[9,12]。OGTT在随机化时、第6个月以及随机化后第2年、第3年、第4年、第5年、第6年和第9年进行。如果患者在OGTT访视当天早晨服用研究药物或未禁食，则会重新安排OGTT。分析包括在TODAY和TODAY2至研究第9年期间OGTT计划研究访视时收集的所有可用数据。结果用于推导以下参数的替代标志物：
胰岛素敏感性指标（1/空腹胰岛素或1/IF）与高胰岛素- 正常葡萄糖钳夹试验的相关性强于（r=0.82）与基于OGTT或其他空腹胰岛素敏感性估计值。
胰岛素分泌：
C肽指数是通过OGTT前30分钟内的C肽增量和葡萄糖反应的比值计算得出（△C0-30/△G0-30）；C肽指数是葡萄糖浓度急性升高后C 肽分泌的指标。
口服葡萄糖处置指数（oral disposition index，C-oDI）是胰岛素敏感性乘以C肽指数的乘积[（1/IF）×△C0-30/△G0-30]；C-oDI是相对于胰岛素需求程度（敏感性）的胰岛素分泌指标。
在OGTT的前30分钟内，相应曲线下面积（area under thecurve，AUC）的C肽浓度和葡萄糖浓度的摩尔比（CAUC 0-30/GAUC 0-30）[7,9,12]。
早期血糖是指在随机化后的前6个月内的平均HbA1c[评估3.8±0.5次（平均值±标准差），范围：1~4次]，分为5组：<5.7%，5.7%~<6.4%，6.4%~<7.0%，7.0%~<8.0%和≥8.0%。根据临床有意义的临界值和足够样本量组的平衡确定类别。β细胞功能和血糖控制的长期结局定义为研究第2至第9年期间。
我们根据不同组别早期血糖水平对患者特征的数据进行了总结，使用均值和标准差表示连续变量，使用计数和百分比表示分类变量。我们使用卡方检验评估分类变量在不同组之间的差异，使用Mann-Whitney U检验评估连续变量之间的差异。使用线性混合模型评估早期血糖（分为5组）对重复时间点关注的定量结局（长期血糖、胰岛素敏感性和胰岛素分泌）变化率（斜率）的影响。提供回归系数来描述斜率的方向性（增加、减少或不变）。在进行测试之前，对胰岛素敏感性和β细胞功能结局进行了对数转换。在校正早期胰岛素敏感性和胰岛素分泌（随机化后的前6个月的平均值）以及其他相关变量（如糖尿病病程、随机分配的治疗组、BMI、年龄、性别和种族/ 民族）前后，考虑了未校正和校正模型。对协变量效应及其与早期血糖组的交互作用进行了检验。交互作用不显著表明5组早期血糖值的斜率平行，而交互作用显著表明5组的早期血糖值的变化率不同。绘制了5组早期血糖中每组内特定时间点（研究第2年和第9年）的回归线以说明交互作用效应。使用SAS（Windows版9.4；SAS Institute，Cary，NC）进行分析，考虑到是探索性分析，统计学显著性定义为P<0.05。
通过国家糖尿病、肝胆疾病和肾脏疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，NIDDK）的数据库（repository.niddk.nih.gov/studies/today/）， 可以获得为TODAY和TODAY2研究收集的数据，供公众使用。
在699名TODAY研究患者中，有656名（94%）被纳入这项研究中。22名患者在随机分组后发现具有单基因糖尿病突变而被排除，21名患者因随访时间少于6个月被排除。平均随访时长为6.4±3.2年。表1显示了按照5组早期血糖进行分层的队列的人口统计学、筛选指标和基线特征（导入期至少二甲双胍治疗2个月后） 的情况。早期血糖组间没有性别、年龄或筛选BMI差异，也没有导入期血糖变化的差异。基线BMI在5组之间有显著差异（P=0.0145），早期平均HbA1c<5.7% 的患者的BMI最低。然而，基线BMI在早期血糖类别上没有一致的上升趋势，并且在校正种族/民族因素后，组间差异不再显著（P=0.0847）。
表1 按早期血糖组别划分的TODAY研究患者（n=656）的特征
早期血糖组根据随机分组后前6个月的平均（范围）HbA1c来定义。数据以平均值（±标准差）或百分比表示。†表示在筛选访视到基线（随机分组）访视期间的2~6个月导入期内的BMI或HbA1c的变化。P值是通过卡方检验（用于分类变量）和Mann-Whitney U检验（用于连续变量）得出的。*在一般线性模型中根据种族/ 民族进行调整后，5个早期血糖组之间的基线BMI 和基线胰岛素敏感性的差异不再显著（校正后P值分别为：P=0.0847 和P=0.0501）；所有其他结果不受种族/民族调整的影响。
图1显示了5组早期血糖患者关注的长期结局的变化率（斜率），包括HbA1c、胰岛素敏感性和3个胰岛素分泌的替代指标：C肽指数、C-oDI和AUC0-30C肽/葡萄糖。
图1—5个早期血糖组（定义为0~6个月内HbA1c的变化）的HbA1c、胰岛素敏感性、C肽指数、C-oDI和AUC0-30C肽/葡萄糖（AUC Cpep/Glu）指数的长期（研究第2~9年间）变化率。线性混合效应模型（未校正）用于评估5个组别的早期血糖在研究第2~9年间对长期结局[HbA1c（A）、胰岛素敏感性（B）、C肽指数（C）、C-oDI（D）和AUC0-30C 肽/葡萄糖指数（E）] 的影响。对于胰岛素敏感性、C肽指数和C-oDI，使用对数转换后的结果。在5个组别中绘制了每组结局随时间变化的预测平均值（A和E使用算术平均值；B、C和D使用几何平均值），并在每个图中提供代表每年结局估计变化的斜率（β±SE）。星号表示斜率是否显著增加或减少（即与0或直线不同）：*P<0.05；**P<0.01。A图图例给出了5组中每组的平均基线BMI。在每个线性混合效应模型中，评估5个组之间斜率的显著差异（P<0.05），并在每个图中报告。长期研究期间第2年、第3年、第4年、第5年、第6年和第9年的样本量分别为495、411、392、374、349 和300。
HbA1c
在研究的第2年，HbA1c在早期血糖<5.7%组最低（平均6.0%），在早期血糖≥8.0%组最高（ 平均9.7%）。在7年的研究期间， 所有5个组的HbA1c均显著增加（图1A）。到研究第9年，平均HbA1c分别为：1）<5.7%组，8.5%；2）5.7%~6.3%组，9.4%；3）6.4%~6.9%组，10.4%；4）7.0%~7.9%组，11.2%；5）≥8.0%组，10.6%（P<0.0001， 研究第9年HbA1c的差异显著，早期血糖<5.7% 组的HbA1c值显著低于其他组）。在研究开始的前6个月内，平均HbA1c<5.7%的患者，其长期HbA1c增长速度（每年+0.40%）比其他4个组更快（所有P<0.05）。在独立模型中，将基线糖尿病病程、随机分配的治疗组、年龄、性别、种族/ 民族、早期（随机化后的前6个月）平均BMI或早期平均胰岛素敏感性作为协变量，或者作为一种多变量模型中的协变量进行调整后，都不会影响HbA1c的变化率。相反，当加入模型时，早期C-oDI（相对需求的胰岛素分泌替代指标）是一个显著的协变量（P<0.0001），并且与长期HbA1c呈负相关[即较高水平的长期HbA1c与较低水平的早期平均C-oDI 相关（回归β估计值±SE=−0.39±0.10）]。然而，早期平均C-oDI在5个早期血糖组中对长期HbA1c的影响相似（即没有交互作用）。当按照随机治疗组分层进行组间评价时，5个早期血糖组的HbA1c变化率在组间相似（补充材料图1）。
胰岛素敏感性
在研究基线时，早期血糖<5.7%组的胰岛素敏感性高于所有其他早期血糖组（所有P<0.05）；然而， 在模型中对种族/ 民族进行调整后， 上述差异有所减小（P=0.0501）（表1）。在研究第2年，观察到类似但略减弱的结果，并且在研究第9年，早期血糖<5.7%组的胰岛素敏感性与其他任何组之间的差异不再显著（图1）。在7年研究期间，早期血糖组的胰岛素敏感性均无变化（图1B）。校正基线时糖尿病病程、随机治疗组、年龄和种族/民族后，该模型对变化率没有影响。平均而言，在长期研究期间，无论早期血糖的组别如何，女性患者的胰岛素敏感性均低于男性患者（P=0.003）；然而，在各个早期血糖组内，男性和女性患者的斜率没有差异（即没有交互作用）。早期平均BMI是长期胰岛素敏感性模型中的一个显著协变量（P=0.0009），且早期平均BMI 和早期血糖组之间交互作用显著（P=0.045）。研究第2年（补充材料图2A），在早期血糖<6.4%组患者中，观察到胰岛素敏感性与早期平均BMI呈负相关，并且在早期血糖水平较高的患者中没有观察到相关性。研究第9年，早期血糖<5.7%组患者的胰岛素敏感性与早期平均BMI仍存在显著负相关；然而，这种关联较前减弱，并且与其他早期血糖组之间的差异不再显著（补充材料图2B）。正如预期，由于患者BMI随时间的变化有限，当在回归模型中添加BMI变化作为附加协变量时，这些结果不受影响。
β细胞功能
基线时， 胰岛素分泌（C肽指数）和相对需求的胰岛素分泌（C-oDI）的替代指标在HbA1c最低的早期血糖组中最高，并随着各组HbA1c升高而逐渐降低（所有P<0.05），C肽指数和C-oDI在7.0%~7.9%和≥8.0%早期血糖组中同样较低（表1），这些差异在研究第2年仍得以维持。研究第6年，早期血糖<5.7%组的C肽指数仍然显著高于其他组（所有P<0.05），且5.7%~6.3%组的C肽指数高于HbA1c最高的两个组别（所有P<0.05）。研究第9年，早期血糖组之间C肽指数的所有差异消失，但HbA1c最高的两个早期血糖组还是最低（P=0.01和P=0.009）。这些结果在C-oDI和AUC0-30C肽/葡萄糖（OGTT前30分钟内C肽浓度与葡萄糖浓度的摩尔比）也是相似的。
在7 年研究期间，C肽指数和C-oDI在早期血糖<7.0%的患者中显著下降（所有P<0.05）（图1C和D），其中早期血糖<5.7%组的下降速度最快（分别为−0.013 ng/mL/mg/dL/年和−0.014 mL/μU×ng/mL/mg/dL/年）。除了早期血糖≥8.0%组外，所有组别的AUC0-30C肽/葡萄糖在7年期间都有所下降（所有P<0.05）（图1E）。当将其纳入模型时，早期平均BMI 与长期C肽指数显著相关（P=0.006），并且观察到早期平均BMI与早期血糖组之间存在边缘显著交互作用（P=0.045）。研究第2年，早期血糖<6.4%和早期平均BMI较低的患者的C肽指数低于早期平均BMI较高的患者，而早期血糖≥6.4%的患者的C肽指数相似，与早期平均BMI无关（斜率相同）。具体来说，在研究第2年，早期血糖5.7%~6.3%组的斜率与早期血糖6.4%~6.9%组的斜率显著不同（补充材料图3A）。在研究第6年也观察到类似的结果，但没有达到统计学显著性（补充材料图3B）。
在将早期平均胰岛素敏感性纳入模型用于长期C肽指数评估时，也得到了类似的结果，只是结果正好相反（即早期平均胰岛素敏感性较低与C肽指数较高相关，P=0.02）（补充材料图3C-D）；然而，与早期平均BMI不同，早期平均胰岛素敏感性和早期血糖组之间没有交互作用，提示5个早期血糖组之间存在平行的斜率。
AUC0-30C肽/葡萄糖的结果与观察到的C肽指数相当（补充材料图4）。早期平均BMI与长期C-oDI无关，且早期平均BMI和早期血糖组之间的交互作用并不显著（数据未显示）。
本研究的总目标是探讨一个假设：早期严格的血糖控制（随机化后的前6个月），独立于初始胰岛素敏感性和胰岛素分泌，可以预测TODAY研究中青少年起病的2型糖尿病患者的β细胞功能和血糖控制的长期结局（随机化后2~9年）。早期血糖与性别、筛选年龄、BMI、基线BMI（在导入期二甲双胍治疗2个月后，并根据种族/民族进行调整）、导入期血糖变化或随机分配的治疗组无关，这与我们之前的研究结果相一致[7,13]。相反，筛选时糖尿病病程较长、基线胰岛素敏感性和β细胞功能指数较低、导入期内BMI减少较小的青少年的早期血糖较高，且因种族/民族而异。研究证明了一个新发现：HbA1c在所有早期血糖组别中均随时间推移显著增加，即使在最初血糖控制最严格的组中亦是如此。
因此， 即使在最初满足或超出ADA青少年血糖控制目标（HbA1c<7.0%）[15]的3个类别中，β细胞功能衰竭仍在进展。在血糖水平最低的组别（HbA1c<5.7%）中，HbA1c的增加速度最快，这表明仅仅通过非常严格的早期血糖控制，从长远看并不能改善糖尿病的发展轨迹。此外，我们还证明，尽管约80%的青少年能够达到血糖控制目标（HbA1c<7%），约40%的青少年能够实现非常严格的血糖控制（HbA1c<5.7%），但是TODAY研究中使用的治疗方法在青少年起病的2型糖尿病中并未能减缓β细胞功能衰竭。影响HbA1c随时间变化速率的早期（随机化后的前6个月）唯一变量是C-oDI，即相对于需求的胰岛素分泌指标，其中早期较低的β细胞功能与长期较高的HbA1c相关，而与早期血糖水平无关。这些结果证实了潜在的β细胞功能在决定青少年起病的2型糖尿病病程中的重要性，并支持了我们既往的研究结果，即初始β细胞功能对随后的短期（2~4年）和长期（研究第10年）血糖具有很强的预测性[8,10]。值得关注的是，近期发表的一项研究显示，使用持续葡萄糖监测确定胰岛素输注速率来实现青少年新发1型糖尿病的严格血糖控制并未有助于保护β细胞功能。尽管1型和2型糖尿病的病理生理学存在差异，但这些结果都突显了诊断时潜在的β细胞功能障碍的影响，并对快速达到严格的血糖控制有利于减缓β细胞功能衰竭的假设提出了质疑[16]。
青少年2型糖尿病患者的胰岛素敏感性非常低[5,6]。我们既往的研究表明，胰岛素抵抗并不能预测血糖控制成败与否[7]，我们当前的分析结果也支持这一发现，因为尽管使用了假设能够提高胰岛素敏感性的干预措施，但结果显示，任何早期血糖组的胰岛素敏感性均未随时间而变化[7,12]。我们还发现，在早期血糖水平较低的患者（<6.4%）中，正如预期一样，BMI较高与胰岛素敏感性较低相关。然而，在早期血糖水平较高（>6.4%）时，即β细胞功能已经明显受损时，胰岛素敏感性不再与BMI显著相关，可能是由于持续高血糖和体重减轻的关联性，干扰了BMI和胰岛素敏感性之间的关系。
正如“恢复胰岛素分泌（Restoring Insulin Secretion，RISE） 研究”[17]所报道，青少年2型糖尿病患者的β细胞功能在TODAY研究中使用二甲双胍后并没有改善，并且在TODAY研究中使用罗格列酮或严格的生活方式干预也没有改善。此外，在我们当前的研究中，早期血糖水平较低的患者（即仍有剩余β细胞功能的患者） 的β细胞功能随时间推移显著下降，而早期HbA1c≥7% 和≥8%的患者没有进一步下降，这意味着早期血糖在≥7%~8%范围内的患者已经出现了β细胞功能的严重受损。同样，在当前研究分析中，在早期血糖较低（<6.4%）的患者中，早期BMI较高或早期胰岛素敏感性较低的患者C肽指数较高，这可能是因为较高的BMI和较低的胰岛素敏感性增加了胰岛素分泌的需求。然而，C肽指数随时间推移逐渐下降，反映了进行性的β细胞功能衰竭。相反，在早期血糖较高（≥6.4%）的患者中，早期BMI较高或早期胰岛素敏感性较低并没有显著增加C肽指数，这表明一旦HbA1c≥6.4%~7% 时，C肽分泌已受限制。
该研究的优势包括纳入了大样本量的青少年2型糖尿病患者，进行了深入的表型纵向分析，初始血糖控制范围广。该研究的样本包括多样化的种族/民族和地理位置，流程方案标准，对2型糖尿病的定义严格（包括排除单基因糖尿病患者），每3个月测量一次HbA1c，并在随机分组后进行了多达7次的系列OGTT。该研究的另一个优势是为我们提供了评估筛选BMI和HbA1c以及为期2个月的二甲双胍治疗（目前是青少年起病的2型糖尿病的一线治疗）对多个变量的影响。局限性包括无法评估患者在入组TODAY研究之前使用的任何药物的影响。虽然纵向研究的潜在局限性是随时间推移的患者流失，但94%的青少年在TODAY研究中登记（n=656）的纵向数据可用，我们之前已经证明长期队列的特征与初始完整的TODAY队列特征非常一致[1]。此外，虽然胰岛素敏感性和胰岛素分泌比单独空腹测量更稳健可靠，但由于样本量大，预算有限，分别通过2小时OGTT而不是高胰岛素- 正常血糖钳夹或高血糖钳夹来评估胰岛素敏感性和分泌功能。
目前的分析结果表明，即使那些在传统上被认为是血糖控制严格的2型糖尿病患者，在一段时间后仍然会出现血糖的明显恶化。ADA目前的治疗目标设定为7%的水平，然而HbA1c≥6.4%表明TODAY研究中的多个指标出现严重的β细胞功能障碍。与这一发现一致，我们既往报道在开始二甲双胍治疗后HbA1c达到6.3%可以区分口服药物远期血糖控制的患者和血糖更快恶化的患者[8,18]。总之，这些结果表明在青少年起病的2型糖尿病患者中， 当HbA1c>6.3%时应考虑强化治疗。通过使用不会引起低血糖的新型药物来降低HbA1c的目标值，可能会改善远期血糖控制并预防糖尿病并发症。然而，未来的研究还需要更好地了解2型糖尿病的异质性，并找到能够阻止β细胞功能恶化的治疗方法。
在TODAY研究中，对于青少年2型糖尿病患者，二甲双胍、罗格列酮和严格的生活方式干预并不能改善胰岛素敏感性[19]。在RISE研究中，对于青少年糖尿病前期或2型糖尿病的患者，二甲双胍或胰岛素治疗后使用二甲双胍均未改善胰岛素敏感性[2]。在青春期的健康影响（Health Influences of Puberty，HIP）研究中，对于血糖正常的肥胖青少年，二甲双胍治疗也未改善胰岛素敏感性[20]。此外，β细胞功能障碍是青少年起病的2型糖尿病病程的关键决定因素，而事实上，β细胞功能障碍对于TODAY、RISE和HIP研究中使用的标准治疗反应欠佳，强调了需要更好的治疗策略来保护或改善β细胞功能。值得注意的是，TODAY研究在新型病理生理学药物，如胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂或钠- 葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter2，SGLT-2）抑制剂，应用于青少年之前就已经完成。最近发表的研究已经证明了多种GLP-1受体激动剂和一种SGLT-2抑制剂的降糖效果，但这些研究都是短期的，需要进一步研究了解这些药物在青少年患者中对糖尿病病程和β细胞功能的长期影响。最后，需要更好地了解青春期胰岛素敏感性和胰岛素分泌的自然史，并更清楚地界定导致某些青少年β细胞功能欠佳的因素，以设计更好的预防和治疗策略。
参考文献：略
