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南方医科大学附属南方医院 何佳欣 翻译，薛耀明 审校
Source：Sandra C. Naaman, et al. Diabetes Care. 2023 Sep 1;46(9):1574-1586.
doi: 10.2337/dci23-0030.
随着我们对涉及血流动力学、新陈代谢和炎症途径的多种相关关联的病理生理机制的认识不断加深，糖尿病肾脏病（kidney disease，DKD）的管理也在不断更新。一些通路在DKD的发生发展中起着至关重要的作用。自最初发现以来，肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）阻滞剂仍是DKD管理治疗的基石，但随着DKD进展它暴露出诸多残留风险有待处理。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucosecotransporter 2，SGLT2）抑制剂和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂的相继问世，以及胰高糖素样1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptoragonists，GLP-1 RA）的出现，显著改变了DKD治疗方式。新观点认为核心治疗可以最大限度地提高治疗效果并减少不良结局。核心治疗方法与心力衰竭的治疗原则类似，即要求所有经临床试验证明比单独使用一类药物更能降低心血管结局和（或）死亡率的药物都应联合使用，这样，不同药物类别分别靶向其特定的DKD病理生理学机制。目前，β受体阻滞剂、沙库巴曲/缬沙坦、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的联合治疗已被广泛应用于治疗心力衰竭。本文回顾近年来DKD核心治疗理念的演变过程，旨在探讨DKD核心治疗基于结局证据的最有效方案。此外，还讨论了GLP-1 RA可能是进一步减缓DKD进展的核心治疗。
糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是一种严重的微血管并发症，影响约40%的糖尿病患者[1]。目前，DKD作为全球终末期肾脏病（end-stage kidney disease，ESKD）的主要病因影响着7亿人，对社会弱势群体的影响尤为严重[2]。全球患有ESKD伴糖尿病的患者比例从2000年的19.0%上升到2015年的29.7%，而因糖尿病进展为ESKD的患者比例则从22.1%上升到31.3%[3]。2017年，美国半数ESKD患者的主要病因是糖尿病[4]。据估计，全球有5.64亿人患有糖尿病，到2035年预计将增至6亿人[5]，到2045年将达到7.83亿人[6]。
接受肾脏替代治疗的人数从2010年的281.9万人稳步攀升，预计至2030年将达到435万人[7]。尽管肾脏替代治疗可以挽救生命，但是社会老龄化使得肾脏替代治疗带来的经济负担难以承受，尤其在中/低收入国家的患者往往难以承受肾脏替代治疗带来的昂贵费用。糖尿病或其他原因引起的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）以进行性肾脏纤维化导致肾功能丧失为特征。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）定义其诊断标准为：1）存在超过3个月且影响健康的肾脏结构或功能异常；2）同时需要符合以下两个标准之一且持续3个月以上：估计肾小球滤过率（estimatedglomerular filtration rate，eGFR）<60 mL/min/1.73m2， 或测得包括白蛋白尿在内的肾损伤标志物。注：此处白蛋白尿水平是指无论eGFR水平，持续3个月或更长时间，患者白蛋白尿均>30 mg/g或持续存在白蛋白尿（>300 mg/24 h）[8]。其中少数患者进展至ESKD无明显白蛋白尿[9]，这类患者的肾功能丧失往往是不可逆的，尤其是当残余肾功能下降至eGFR<45 mL/min时，加重/罹患心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）的风险大幅提升[10-12]。因此，减轻DKD进展的首要目标应是降低CVD风险，从而避免病情进展至透析治疗[11]。有5.1%的患者处于CKD 3期，仅有0.3%处于CKD 4期， 在进入CKD 4期之前（eGFR<30 mL/min/1.73 m2），心血管因素是最主要的死因[13]（图1）。与普通人群相比，DKD患者的全因死亡风险是其3倍，预期寿命较其缩短16年。eGFR降低与白蛋白尿均可独立预测心血管发病率和死亡率，两者的存在都会对心血管死亡风险产生倍增效应[11,14,15]。更新的临床实践指南反映出医学界对CKD患者潜在心血管风险的深入理解[8,16]。目前已将CKD患者列为建议筛查和治疗CVD的最高风险群体[17]。
图1—热图表示按GFR 和蛋白尿指标进行的CKD 分期及进一步恶化的风险，改编于Levey 等的文献[135]。
在1993年卡托普利问世之前，除血糖、血压控制外，尚无有效方法遏制CKD进展，而卡托普利为1型糖尿病患者带来新的转机[18]。这项研究证实肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS） 阻滞剂在延缓1型糖尿病患者DKD进展中起关键作用，它可使患者eGFR年下降速度减少约5~7 mL/min/年。随后针对血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）的8年研究结果均证实RAS阻滞剂在所有糖尿病患者中的疗效[18-20]。然而RAS阻滞剂治疗后的eGFR年下降率仍为4~6 mL/min/年，这远高于eGFR的正常年下降率0.7~0.9 mL/min/ 年， 这表明患者仍存在DKD进展的残留风险，亟需更强有力的治疗手段。2014年， 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂的偶然发现为延缓DKD进展带来希望，其疗效已在多项结局试验中得到证实[21]。同时，一种以非奈利酮为代表的新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nonsteroidal mineralocorticoidreceptor antagonist，NS-MRA）的试验也逐步启动。这种药物与螺内酯明显不同，它可不依赖SGLT2抑制剂而减缓DKD的进展[22]。目前循证医学已证实，在血压和血糖水平达标的前提下，这两类药物与RAS阻滞剂联合治疗可将DKD进展速度减缓至约2.5~3 mL/min/年。
本文旨在介绍减缓DKD进展的核心治疗的最新进展。我们还将深入探讨胰高糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptoragonist，GLP-1 RA）在减缓DKD患者肾衰竭方面的药物前景。
本文不再赘述DKD进展的详细机制，读者可参阅有关这一主题的参考文献[23,24]。从广义上讲，DKD的潜在机制源于3个关键过程的相互作用，每个过程的作用因个体的基因构成而异，即DKD发病机制可概括为血流动力学、代谢和炎症三个关键过程，三者在不同个体中具有显著异质性（图2）。
图2—代谢、血流动力学、炎症过程是DKD病理生理学的关键，强调遏制DKD疾病进展需要多靶点治疗。MR是一种普遍存在的配体激活转录因子，它不仅可以损伤肾脏，还可损伤内皮细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞和免疫细胞[55,136]。炎性细胞因子在局部组织中释放会发挥多种效应，启动炎症和促纤维化过程，影响相邻区域，导致肾小球之间的不良相互作用增加，进一步加剧肾纤维化[137]。AA，入球小动脉；AGE，晚期糖基化终产物；EA，出球小动脉；GM-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；IFNγ，γ- 干扰素；LPS，脂多糖；MR，盐皮质激素受体；NO，一氧化氮；NF-κB，活化β 细胞的核因子κ 轻链增强因子；RAGE，晚期糖基化终产物受体。
血流动力学效应对于维持肾单位内稳态至关重要，核心是肾素-血管紧张素- 醛固酮系统。肾素酶是RAS活化的关键。肾素由肾单位球旁细胞分泌，后者位于邻近肾入球小动脉的区域。血管紧张素Ⅱ由活化的RAS产生，它可与两种特异性受体（AT1、AT2）紧密结合，从而发挥多种效应[25,26]。AT1受体活化可使肾出球小动脉阻力增加，从而增加肾小球内压以维持肾小球滤过率[27]。与之相反，AT2受体活化可调控前列腺素的释放使肾血管扩张，从而对血压调节产生保护性的反向调节作用，这与AT1受体的作用相反[28]。高水平的血管紧张素Ⅱ可产生多种导致肾损伤的非血流动力学效应，包括增加肾上腺醛固酮分泌、诱导纤维化趋化因子[单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemoattractant protein-1，MCP-1）和转化生长因子-β（transforminggrowth factor-β，TGF-β）]的产生以及巨噬细胞活化，这些因素共同营造炎症环境[29-31]（图2）。
在75%的1型糖尿病患者和40%的2型糖尿病患者中，RAS激活引起的肾小球内压增加是最早观察到的特征性变化之一[32]。病程早期，血管紧张素Ⅱ和内皮素引起暴露于高血糖中的肾小球早期变化，从而导致系膜扩张[33-36]，加之长期炎症刺激最终导致肾小球硬化[37]。
足细胞对于维持肾小球滤过屏障的选择通透性至关重要[38]。足细胞损伤导致的足突融合和足细胞丢失是糖尿病白蛋白尿发生的常见机制（图3）。RAS阻断可改善选择通透性，而单独使用二氢吡啶类钙离子拮抗剂（如尼非地平）会降低选择通透性[39]。
图3—肾小球内压升高的局部机制。内皮素1、活性氧和血栓素A2 增加出球小动脉阻力，而胰岛素抵抗上调环氧化酶2（COX-2）、前列腺素和激肽释放酶- 激肽系统，导致入球小动脉扩张[138]。RAS 激活会损害肾小球内皮细胞（glomerular endothelial cell，GEC），从而增加穿孔并诱导细胞凋亡。高血糖会导致晚期糖基化终产物（advanced glycation end product，AGE）与其受体（AGE receptor，RAGE）结合，从而减少一氧化氮（nitric oxide，NO）的利用率，并刺激产生促纤维化因子- 转化生长因子-β（transforming growthfactor-β，TGF-β）。糖尿病会进一步加速内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）的衰老，降低其修复功能。足细胞合成的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）功能失调。足细胞损伤导致足突融合和足细胞丢失是糖尿病白蛋白尿发生的常见机制[33-37]。
肾小管功能的改变可通过受损的肾小管-肾小球反馈引发肾小球血流动力学改变[40]。在糖尿病患者中，超生理水平的葡萄糖在流经近端肾小管时会上调SGLT1和SGLT2，从而使肾小管最大限度地重吸收葡萄糖和钠[41,42]，而流经远端肾单位的钠含量降低会引发管-球负反馈（图2）。针对1型糖尿病患者的研究表明，当肾小球灌注量增加时，局部血管紧张素分泌增加，导致入球小动脉扩张和出球小动脉收缩[41,43]。SGLT2抑制剂通过阻断近端肾小管对葡萄糖的重吸收并将其分流道尿液中，使管-球平衡得以恢复，从而起到降低肾小球内压和减少超滤的净效应[44,45]。然而，当肾脏自身调节功能丧失（eGFR 低于45 mL/min/1.73 m2）时，该通路失代偿[46]。可见，尚不完全清楚SGLT2抑制剂是否对于晚期肾脏病产生保护机制。尚未在1型糖尿病中研究这些机制。
高血糖、胰岛素抵抗和血脂异常这3个病理因素往往同时存在，它们可引起与氧化应激和炎症过程密切相关的多种代谢紊乱，最终形成因果交替、损伤加重的恶性循环[47,48]。最显著的是多元醇和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途径，两者分别加剧氧化应激引起的损伤和内皮一氧化氮合酶的过度消耗，导致内皮素-1和血管内皮生长因子水平升高。
内皮不稳定和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB） 介导的细胞因子[肿瘤坏死因子（tumornecrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）]可加剧炎症反应，高糖环境也可促进晚期糖基化终产物（advancedglycation end product，AGE）的积累。AGE是一组异质性非酶促糖基化分子，它们与广泛存在于肾脏的AGE受体（AGE receptor，RAGE）结合，进而上调NF-κB、诱导促炎细胞因子（TNF-α 和IL-6）的级联反应，导致细胞功能紊乱。AGE会降低内皮源性一氧化氮的生物利用率，增加活性氧的生成，导致糖尿病患者血管舒张功能受损[49]（图2）。
炎症和纤维化是DKD进展的重要因素。其中，盐皮质激素受体（themineralocorticoid receptor，MR）、醛固酮和RAS相关的C3肉毒杆菌毒素底物1（C3 botulinumtoxin substrate 1，Rac1）共同驱动炎症过程，最终导致DKD终末期肾纤维化。在动物心脏研究中，MR的激活可加剧炎症和纤维化已得到长期认可[50,51]，MR拮抗对肾脏[52]和血管功能[53]显著有益，这为MR拮抗提供治疗依据。
MR激活产生的醛固酮作用在远端肾单位，导致钠重吸收和钾排泄。当循环血浆容量减少或血清钾水平显著升高时，RAS激活会刺激醛固酮的分泌。虽然低钠摄入状态对于维持机体正常生存至关重要。但在西方和许多亚洲国家的持续高钠摄入的饮食背景下，机体会引发病理性健康问题[54]。
异常的醛固酮信号和钠摄入量过高，共同引发高血压，直接导致肾小球损伤和纤维化的发生。MR能够与皮质醇、皮质酮等类固醇激素结合。远端肾单位细胞通常共表达11B-羟类固醇脱氢酶2（11B-dehydrogenase isoenzyme 2，11B-HSD2），该酶能够中和皮质醇的作用， 从而缓解MR过度激活。除外远端肾单位，MR还在其他多种细胞类型上表达，包括足细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞等。然而，这些细胞并非都具有中和11B-HSD2类固醇抑制作用，这便是MR激活不可控的原因[55]。在糖尿病病程中，随着血糖水平的升高、胰岛素抵抗的发展、血脂异常以及肥胖等问题的出现，MR的表达水平也会相应上调。这种上调会导致促纤维化因子如纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogenactivator inhibitor-1，PAI-1）、TGF-β1、结缔组织生长因子以及细胞外基质蛋白等的基因转录增加，它们可促进DKD疾病的进展和恶化[56]（图3）。
内源性免疫在DKD的发病机制中至关重要，本文在此不再赘述。简言之，巨噬细胞浸润已被确定为DKD的标志之一，其浸润程度与疾病的严重程度相关[57]。高血糖、内皮细胞功能障碍、血管紧张素Ⅱ、AGE以及氧化低密度脂蛋白等因素均可吸引巨噬细胞聚集[58]。巨噬细胞-MR的激活促进巨噬细胞向M1表型分化，产生损伤性细胞因子加重炎症反应[59]（图2和图4）。值得注意的是， 而MR抑制可诱导巨噬细胞向M2表型（抗炎作用）分化，并有效延缓CKD进展[60]。2001年，有研究利用动物模型首次证实MR 拮抗在延缓DKD进展方面的治疗潜力[61]。然而，由于耐受性问题，尚无甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA） 的结局试验。不过，这类药物在早期DKD患者中已被证实能够显著降低白蛋白尿和血压。在关于糖尿病肾病的盐皮质激素受体拮抗剂耐受性研究（Mineralocorticoid Receptor Antagonist Tolerability StudyDiabetic Nephropathy，ARTS-DN）和ARTS-DN日本的2期临床试验中，与安慰剂相比，非奈利酮（一种NS-MRA 药物）在伴有白蛋白尿的DKD患者中使蛋白尿显著减少38%[62,63]。此外， 其他NS-MRA，如非奈利酮、艾沙利酮（esaxerenone）和阿帕利酮，在晚期DKD患者中证实有显著降低白蛋白尿的疗效，并且不良反应极少[64,65]，其中艾沙利酮目前仅在日本上市[66]。这些药物至今尚未在结局试验中进行验证。
图4—RENAAL 和IDNT[73-79]发表后，主要治疗结局试验的时间轴。试验目标为延缓2型糖尿病和慢性肾脏病（CKD）患者的DKD。MoA，作用机制。
DKD管理在过去50年中不断演变更新。在2001年的试验中，尽管ARB在减缓DKD进展方面表现出明显益处，但在SGLT2抑制剂问世之前，并没有证据表明其他疗法能进一步延缓DKD进展。2002~2010年间，许多新型靶向疗法的研究都没有掀起波澜（图5）。令人振奋的是，自2014年1月首个SGLT2抑制剂达格列净获批以来，该领域已在该类药物中增加了其他药物。此外，2021年7月NS-MRA非奈利酮的获批，使核心治疗中的一种疗法进一步发展为3种疗法。然而，在临床治疗中何时以及如何使用这些药物仍需要深入研究。
图5—肥胖会减少脂联素的产生，而利于瘦素的产生。IL-1、IL-6、IL-7、IL-8 和TNF-α 等炎症介质的基因转录增加，形成促炎状态和氧化应激。促纤维化因子纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和转化生长因子β（TGF-β1）、结缔组织生长因子和细胞外基质蛋白增加，从而导致糖尿病肾病的进展。IL，白细胞介素；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；MCP-1，单核细胞趋化因子蛋白-1。
白蛋白尿是一种已确立的连续变量，其中超过30 mg/天的水平可以预测不良的心血管结局，超过300 mg/天的水平通常可诊断为潜在的肾脏疾病，并与DKD的加速进展有关[67,68]。许多研究证实，降低白蛋白尿与减缓DKD的进展和降低心血管事件发生率有关[69-72]。
鉴于过去十年中许多新疗法的出现，我们提出了最初由研究心力衰竭的心脏病专家采用的核心治疗概念。这个概念类似于建筑物的稳固性仅凭一根横梁是远远不够的。因此，联用3种已经验证的药物，可以最大限度地减缓DKD的进展。
在讨论DKD结局研究之前，应该明确的是，这些试验包括DKD进展高危人群， 定义为eGFR<60 mL/min/1.73 m2以及尿白蛋白排泄率[尿白蛋白与肌酐比值（urine albumin-to-creatinineratio，UACR）]>300 mg/天。这并不意味着高白蛋白尿（以前称为微量白蛋白尿）患者不会从治疗中获益——事实上，他们的获益主要是心血管获益。然而，在事后分析中检测到这些队列中DKD进展缓慢。
卡托普利试验是首个明确ACE抑制在延缓1型糖尿病患者DKD进展方面具有价值的研究。在这项研究中，使用血管紧张素I转换酶抑制剂（angiotensinI converting enzyme inhibitor，ACEI）使肌酐清除率下降速度减缓（11% vs. 安慰剂组为17%），并且显著降低50%的联合肾脏终点风险（透析、移植或死亡），与血压无关，可使用试验药物以外的药物进行管理[18]。在RAS阻滞剂正式纳入标准治疗之前[16]，还有两项具有里程碑意义的研究在1型糖尿病患者中展开，分别是血管紧张素Ⅱ拮抗剂氯沙坦减少NIDDM终点事件（Reduction of Endpointsin NIDDM with the Angiotensin IIAntagonist Losartan，RENAAL）研究[20]和厄贝沙坦糖尿病肾病试验（Irbesartan Diabetic NephropathyTrial，IDNT）[19]。这些试验中eGFR适度改善降至4 mL/min/年，可见DKD进展的残余风险仍然很高；因此，其他靶向疗法应运而生， 其中包括ACEI/ARB双重阻滞[退伍军人糖尿病肾病研究（Veterans Affairs Nephropathyin Diabetes Study，VA NEPHROND）]、肾素抑制[使用心血管和肾脏疾病终点的2型糖尿病阿利吉仑试验（Aliskiren Trial in Type2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints，ALTITUDE）]、PKC-β抑制、内皮素拮抗和肿瘤生长因子-β抑制等，其结果在减缓DKD进展方面均无显著疗效[73-79]（图5）。
2014年1月，SGLT2抑制剂的问世打破以往的治疗模式，带来令人瞩目的DKD治疗新方案。尽管最初设计其研发目标是通过促进尿糖排泄来降低血糖，但后来发现SGLT2抑制剂实际是降低心肾风险的药物[80]。
SGLT2抑制剂的肾脏保护作用最初从以主要不良心血管事件发生时间为主要结局的试验的次要数据分析中收集证实。在对6项针对2型糖尿病患者的SGLT2抑制剂的双盲、随机研究的荟萃分析中，发现因心力衰竭住院治疗和进展到ESKD的患者持续减少[81]。其中4 项试验纳入基线GFR为60~98 mL/min/1.73 m² 或白蛋白尿不超过300 mg/天的患者，支持DKD快速下降风险相对较低的患者人群。而在随后进行的3项将肾脏结局作为高风险人群队列的主要终点事件的研究中，SGLT2抑制剂与优化的RAS阻滞剂联合使用所带来的益处得到了普遍认可，这具有里程碑意义。
卡格列净对糖尿病合并肾脏病患者的肾脏事件临床评估（Canagliflozinand Renal Events in Diabetes withEstablished Nephropathy ClinicalEvaluation，CREDENCE）研究是首个SGLT2抑制剂治疗、以肾脏病结局（ESKD、肌酐水平倍增，或因肾脏病或心血管病死亡）为主要终点的研究。卡格列净治疗使主要终点的相对风险降低30%，将ESKD进展的相对风险降低32%，明确的肾脏获益促使该研究提前终止[82]。达格列净预防慢性肾脏病不良结局（Dapagliflozin and Prevention ofAdverse Outcomes in Chronic KidneyDisease，DAPA-CKD）的研究， 该研究比CREDENCE研究晚一年发表，其混合队列受试者则纳入2/3糖尿病患者与1/3非糖尿病患者，将他们随机分组后分别接受达格列净或安慰剂治疗。与CREDENCE研究结果相似， 达格列净可将eGFR持续降低≥50%、ESKD或因肾脏病或CVD死亡的相对风险降低44%，将CVD死亡的相对风险降低29%，这一结果在所有患者中一致，无论其是否患有糖尿病[83]。
最近，恩格列净的心脏和肾脏保护研究试验增添了大量证据，进一步证明SGLT2抑制剂对肾脏结局的稳健获益作用。该试验纳入6600名伴有和不伴有糖尿病、GFR下降程度宽泛（从轻度到重度）、白蛋白尿正常或高值的受试者在标准治疗的基础上随机接受恩格列净与安慰剂治疗。在中位随访2年的时间内，与安慰剂相比，恩格列净使ESKD进展或因心血管死亡的风险降低28%[风险比（hazard ratio，HR）0.72；95% CI 0.64~0.82；P <0.001]，结果推广到有或无糖尿病患者。此外，与安慰剂相比，恩格列净组的全因住院风险降低14%（HR 0.86；95%CI 0.78~0.95；P=0.003）[84]。值得注意的是，本试验中存在正常和高白蛋白尿的患者。
从长远来看，SGLT2抑制剂与ACEI/ARB联合使用， 相比单用ACEI/ARB，肾功能损伤风险减少近30%~40%[85]。因此，已公认SGLT2抑制剂可作为延缓DKD进展的第二大核心治疗药物[21]。
从机制上讲，阻断血管紧张素Ⅱ的产生或活化可以部分抑制醛固酮的分泌，但“醛固酮逃逸”现象使得醛固酮的分泌不能被长期抑制。“醛固酮逃逸”是指在长期ACEI/ARB治疗的情况下，肾素的过量积累导致的血浆醛固酮升高，这是通过降低RAS的抑制作用或绕过RAS的替代途径发挥作用的。在一项使用UACR作为群多普利（最长效的ACEI）肾脏保护作用指标的研究中，最终证实患者在长期使用治疗之后，40%的患者在40周时出现醛固酮激增现象，此时UACR在相对较长的ACEI使用期间开始增加[86]。
醛固酮引起的MR活化的危险性不容忽视，于是人们着重研发RAS靶点下游的治疗药物，旨在控制DKD进展和心力衰竭的炎症和纤维化。MR拮抗并非新作用机制，甾体类MRA，如第一代和第二代螺内酯和依普利酮仍广泛应用于有症状的心力衰竭患者[87]。由于缺乏支持性数据以及对高钾血症和肾功能进一步下降的担忧，尤其是在与ACEI/ARB联合使用的情况下，使得MRA在DKD治疗中的使用受到很大限制。
结局试验数据告知我们，UACR持续下降30%以上与延缓DKD进展和降低总体死亡率有关[88,89]。此数据作为获益证据得到美国食品药品监督管理局的认可，美国糖尿病协会也将其纳入指南，但他们强调使用双重RAS阻滞剂时例外。在一项对829名透析患者进行的荟萃分析中，与对照组相比，MRA类药物可使受试者心血管事件死亡率降低66%，但高钾血症的风险却增加了3倍[90]。因此，晚期肾脏病患者一般禁用MRA[91]。
非奈利酮、阿帕利酮、艾沙利酮和ocedurenone是新型的NSMRA类药物，其药理学特性与甾体类拮抗剂截然不同。非奈利酮是唯一一种已开发并获批用于降低心肾风险的药物，而其他药物仅获批用于控制血压，尚无支持在DKD中使用的结局数据。在临床前研究中，非奈利酮相比甾体类药物表现出更强的抗炎和抗纤维化作用[92-95]。与甾体类MRA不同，NS-MRA实现了心脏和肾脏之间的组织分布平衡，而不仅仅是影响肾脏[22]。非奈利酮已在两项互补的3期随机、双盲、安慰剂对照临床试验中进行研究，纳入超过13 000名在随机接受NSMRA或安慰剂治疗之前已接受最大耐受RAS阻断优化治疗的2型糖尿病患者[96,97]。这些研究采用相同的方案，但纳入标准不同，因此可以在非奈列酮治疗CKD和2型糖尿病患者中进行个体病例汇总分析：FIDELIO-DKD和FIGARODKD联合试验计划分析（CombinedFIDELIO-DKD and FIGARODKDTrial Programme Analysis，FIDELITY）[98]。
非奈利酮在降低DKD疾病进展和肾衰竭（Finerenonein Reducing Kidney Failure andDisease Progression in DiabeticKidney Disease，FIDELIO-DKD）的试验中， 非奈利酮显著降低ESKD患者的肾脏复合终点，与安慰剂相比，eGFR持续降低40%以上，肾死亡持续降低18%，以及预先设定的次要心血管终点心血管死亡率降低14%（包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院）[96]。尽管两组不良反应发生率无统计学差异，但非奈利酮组因高钾血症而中止试验的发生率略高于安慰剂组（分别为2.3% 和0.9%）。同样的，在非奈列酮降低DKD心血管死亡率和发病率（Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in DiabeticKidney Disease，FIGARO-DKD）研究中，非奈列酮使主要心血管终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院的复合终点）降低13%，获益主要归功于较低的心力衰竭住院率。该试验报告的试验组与安慰剂组的不良反应发生率相似，非奈利酮试验组因高钾血症而中止试验的发生率略高于安慰剂组（分别为1.2%和0.4%）。
FIDELITY个体患者汇总分析研究纳入13 026名2型糖尿病和广泛CKD分期（1~4期）以及高至极高白蛋白尿的患者。分析结果显示，非奈利酮治疗使肌酐倍增率、ESKD和肾死亡的风险降低23%，其中ESKD的风险显著降低20%。复合心血管结局的风险也降低14%，这在很大程度上是由心力衰竭显著减少所致[98]。鉴于糖尿病和CKD患者罹患心力衰竭和过早死亡的风险显著升高这一非常重要的发现[4,99,100]，目前正在进行非奈利酮治疗1型糖尿病的研究。
在一项每组超过6500名患者的临床研究队列中，与安慰剂相比，非奈利酮因高钾血症相关的不良反应发生率略高，治疗中止率为1.7%，而安慰剂组为0.6%。不过，与其他许多试验不同的是，所有受试者都必须接受最大耐受剂量的RAS阻断治疗。此外，许多受试者在随机化分组时血钾水平已达5 mEq/L，但仍可能被随机分至非奈利酮组[98]。而食品药品监督管理局仅允许在血钾水平不超过5 mEq/L的情况下使用非奈利酮。
NS-MRA药物非奈利酮与甾体类MRA药物螺内酯之间的高钾血症风险差异， 在FIDELITY分析中的难治性高血压亚组比较结果和螺内酯和钾结合剂帕替罗姆（patiromer）对CKD中难治性高血压治疗的AMBER试验中得到体现[101]。在这项分析中，两组均有eGFR为37 mL/min/1.73 m2的患者，均有难治性高血压的记录，且都有使用第4种药物的需求。在FIDELITY研究中， 非奈利酮组的高钾血症发生率为11.2%，而螺内酯组不使用钾结合剂的情况为64.1%[102]。
胰高糖素已被发现是除GLP-1以外的另一种GLP-1R内源性配体[9,23,24]。如果DKD患者在使用二甲双胍和SGLT2抑制剂治疗后血糖仍未达标，建议使用GLP-1 RA[103]。一系列心血管事件结局研究（A waveof CV outcome trial，CVOT）表明，GLP-1 RA可显著减少动脉粥样硬化性心血管事件，这促成2020年指南的修订，新的指南建议将GLP-1 RA纳入2型糖尿病、动脉粥样硬化性疾病和（或）高危心血管事件患者的治疗方案中[104-106]。
这些CVOT的事后分析与对SGLT2抑制剂的分析结果一致，也证明GLP-1 RA在延缓DKD病程进展方面可能获益[107]。一项对来自GLP-1 RA最早试验的12 500多名受试者进行的大型汇总分析包括两个研究，分别是在2型糖尿病患者中评价司美格鲁肽的心血管和其他长期结局的研究（Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes，SUSTAIN-6）[108]和评估利拉鲁肽在糖尿病中的作用：对心血管结局影响的研究（Liraglutide Effect andAction in Diabetes: Evaluation ofCardiovascular Outcome Results，LEADER）[109]， 评估白蛋白尿的变化、eGFR年变化率以及至eGFR持续下降的时间。与安慰剂相比，治疗2年后司美格鲁肽和利拉鲁肽可使白蛋白尿较基线水平减少24%（95% CI 20%~27%；P<0.01）；与安慰剂相比，司美格鲁肽和利拉鲁肽可显著减少eGFR的年降幅，分别为0.87 mL/min/1.73 m2/年和0.26 mL/min/1.73 m2/年（P<0.0001和P<0.001），基线eGFR<60 mL/min/1.73 m2的患者获益更明显。司美格鲁肽和利拉鲁肽还使患者eGFR 持续下降的风险分别降低到40%和50%[HR 0.86（95% CI 0.75~0.99），P=0.039；HR 0.80（95% CI 0.66~0.97），P=0.023][110]。
Efpeglenatide对心血管结局的影响（Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes，AMPLITUDE-O）是目前最新发表的研究，该研究比较Efpeglenatide 组与安慰剂组在首次发生主要不良心血管事件时间和次要复合肾脏结局方面的疗效（新发UACR>300 mg/g、UACR 比基线升高>30%、eGFR 持续降低>40% 超过30天、eGFR<15 mL/min/1.73 m2 持续超过30天，或需要肾脏替代治疗超过30天）[111]。研究共招募4076名诊断为2型糖尿病的患者，同时合并CKD（eGFR25.0~60 mL/min/1.73 m2）或CVD病史，并且至少还有一个其他心血管危险因素。与迄今为止已完成的7项CVOT研究相比， 该试验队列中的CKD患病率更高。此外，有21.8%的患者同时患有DKD和CVD。患者接受指南推荐的心肾保护治疗，但只有80%的患者使用RAS阻滞剂。由于有15.2%的受试者入组时正在使用SGLT2抑制剂，因此根据当前或未来可能使用SGLT2抑制剂的情况进行分层随机化，以确保组间平衡。与安慰剂相比，Efpeglenatide使肾脏复合终点的相对风险降低32%（HR 0.68；95% CI 0.57~0.79），而与基线使用SGLT2抑制剂无关[112]。
值得重点关注的是，一些使用GLP-1 RA的患者体重可持续大幅下降，降幅可达20%[113]。即使血糖和血压正常，腹部肥胖仍与白蛋白尿独立相关[114]。并且该研究关注肥胖相关肾小球病变患者这一重要亚群，这类患者经过常规筛查后可能会被归类为代谢健康型肥胖，但他们仍有发展为ESKD的风险[115]。鉴于过度肥胖会促成炎症环境，这个结论是可以理解的（图5）。
FLOW研究是正在进行的随机安慰剂对照试验，旨在评估司美格鲁肽与安慰剂对2型糖尿病合并CKD患者的疗效，这也是目前首个设计以主要肾脏事件为终点的临床研究，评估司美格鲁肽在2型糖尿病和CKD中的有效性[116]。本文回顾的GLP-1 RA相关的肾脏保护特性来自于对CVOT研究的事后分析，但其证据令人信服。
对DKD的治疗应从使用最大剂量的RAS阻滞剂开始，这是基于最初的RAS阻滞剂研究中使用的剂量制定的，在这些研究中，为避免高钾血症而减少RAS阻滞剂剂量会明显降低对延缓DKD进展的保护作用。一项大型分析（N=205 108例）结果显示，低于最大剂量的ACEI/ARB使用与较差的心肾结局相关[117]。
可改善肾脏结局的药物与RAS阻滞剂联用都能显示出对肾脏和心脏结局的益处，且不受其他因素影响。这些发现为采用核心药物减少心肾事件提供动力，类似于心脏病专家如何处理心力衰竭管理。值得注意的是，从未有一项研究评估过同时使用4种药物治疗心力衰竭的效果及副反应，也没有对不同的药物组合进行过比较。在每个药物类别中评估每项试验的优点，然后回顾性合并以提供最佳结局。目前有3种单药在分别与RAS阻滞剂联用时，可对白蛋白尿和心力衰竭结局具有累加效应[118]。如果要对这3种（或可能4种）不同药物进行一项有充分统计效能的研究，需要超过10万名受试者；因此，心脏病专家成功采用了外推法，在短时间内同时使用这3种药物。
实践指南明确指出，临床医生应首先将其调整至最大耐受的RAS阻断水平，然后再增补SGLT2抑制剂、NS-MRA和GLP-1 RA这些药物，在关键临床试验中也是这样做的[119]。这对于许多临床医生来说是一项挑战，因为在治疗开始时观察到eGFR下降时， 其下降幅度可达10%~30%[120,121]，取决于水合状态和次优控制高血压的持续时间，但这种反应是可靠的（图6）。一项研究关注患有CKD（ 肌酐>1.4 mg/dL） 患者在接受ACEI治疗后的长期肾脏病进展，发现血清肌酐的急性升高高达30%与长期肾功能保护作用之间存在强相关性[120]， 这与其他研究结果一致[122,123]。针对eGFR的初始变化和相关的长期肾功能保护作用，SGLT2抑制剂[124]和非奈利酮的疗效远不及RAS阻滞剂[96,120,125-128]。
图6—终末器官损伤所涉及的病理生理机制多种多样，因此需要采用具有不同药效学作用的核心靶向治疗[135]。
一项低剂量非奈利酮及恩格列净联合治疗，以临床前高血压诱发心肾疾病为动物模型的研究的结果提示，联用非奈利酮和恩格列净可降低血压、蛋白尿、心脏纤维化、血管病变和死亡率，心肾获益超过各自剂量依赖性的单药疗法[129]。这些结果进一步有力地证明，不同的药效学作用可抵消终末器官损伤所涉及的多种病理生理机制（图7）。此外，在一项小型开放标签、随机化、交叉临床研究中，对一组CKD患者进行达格列净和低剂量甾体类MRA依普利酮的疗效和安全性评估。与单独使用其中一种药物相比，两种药物联合使用对减少白蛋白尿具有累加效应。重要的是，联合用药组的高钾血症发生率明显低于单用依普利酮组[130]，这与更大规模的FIDELIO-DKD试验的数据一致，FIDELIO-DKD研究表明，SGLT2抑制剂与非奈利酮联用能更好地预防高钾血症[131]。
图7—3 种不同类型的药物的GFR 斜率的急剧变化，这些药物具有可以减缓糖尿病相关肾脏疾病进展的独特机制。A：在3 种药物干预的随访期间，GFR（mL/min/1.73 m2）自基线的平均变化（SE）[127]。B：非奈利酮组和安慰剂组的eGFR下降率。尽管基线GFR相同，非奈利酮组显示出的GFR下降减慢并趋于稳定和第4个月时GFR下降[96]较快特点，与较好的长期结局相关。C：在第4个月时，与安慰剂组相比，恩格列净组的GFR初始下降率有所下降[128]。两组的下降最终在第76周相交，长期分析显示安慰剂组的GFR下降率在治疗76周后高于恩格列净组（P<0.05）。EMPA-REG结局，2型糖尿病患者Bl 10773（恩格列净）心血管结局事件试验；LS，最小二乘。
FIDELITY亚组分析进一步探讨了与NS-MRA和SGLT2抑制剂联合治疗的使用情况，结果显示，无论基线或试验期间是否同时使用GLP-1 RA或SGLT2抑制剂， 与安慰剂相比，非奈利酮均能显著提高心肾获益。需要注意的一点是，GLP-1 RA和SGLT2抑制剂使用者分别占受试人群的6.9%和4.6%，由于统计效能有限，无法得出有意义的结论。更重要的是，没有迹象表明与非奈利酮联合用药会增加肾脏损伤的风险[132]。
SGLT2抑制剂与非奈利酮的联用可减少高钾血症的发生率，与单用非奈利酮相比，高钾血症发生率分别为8.1%和18.7%。这些针对肾脏结局研究的独立的回顾性分析明确显示， 在使用NS-MRA和MRA的情况下，联用SGLT2抑制剂可减少高钾血症的发生[98,133]。CONFIDENCE研究旨在明确在长期肾脏病（CKD）和2型糖尿病的成年受试者中，恩格列净和非奈利酮联合治疗的效果相比单独治疗的安全性。这是一项正在进行的三臂、双盲研究， 研究对象为患有2型糖尿病、合并CKD 2期或3期且UACR在300~5000 mg/g范围内的患者，将比较在8个月内使用恩格列净及非奈利酮联合治疗与单独使用两种药物治疗UACR的相对变化，以评估两种治疗方案的疗效[134]。
自20世纪90年代开始使用RAS阻滞剂以来，在应对DKD进展相关残余风险方面实现了卓越的进步。除RAS阻滞剂之外，现在又增加SGLT2抑制剂和NS-MRA这两类药物，并且就得到的大量结局数据未来可能还会增加第三类药物。GLP-1 RA的疗效已得到回顾性分析研究的肯定，但还需要正在进行的FLOW随机化临床研究进一步证实。在使用最大耐受剂量RAS阻滞剂的前提下，同时使用SGLT2抑制剂和NS-MRA的安全性和耐受性结果非常令人鼓舞，反映了驱动DKD进展的基础病理生理学复杂性。此外，SGLT2抑制剂与非奈利酮联用可预防高钾血症的保护性作用也非常令人振奋。总而言之，无论肾脏损害程度如何，强烈建议内分泌专家、肾脏病专家和心脏病专家使用所述框架对DKD患者进行核心治疗，直至其eGFR下降到25 mL/min/1.73 m2。
参考文献：略
