药物性肝损伤（DILI）是一种常见的肝损伤；然而，它也导致许多药物退出临床使用，并对新药发现的进展造成了巨大的挑战。已知药物的独特物理化学特性、编码外源代谢酶（XMEs）的基因多态性以及先前存在的肝脏疾病会增加DILI的风险。最近，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）越来越被认为是DILI的易感因素，特别是与某些药物联合使用。然而，导致这种不利影响的确切机制尚未完全阐明。
苯溴马龙（BBR）是一种尿酸转运蛋白1 （URAT1）抑制剂，是一种与DILI相关的药物。自1970年以来，它已被用作痛风和高尿酸血症的尿酸降低疗法；然而，对其潜在肝毒性的担忧已导致其退出欧洲和美国市场。然而，在痛风和高尿酸血症日益流行的情况下，特别是在中国和日本等东亚国家，由于缺乏替代药物选择，BBR仍然是一种常用的降尿酸药。因此，探索来自BBR支架的新型URAT1抑制剂仍然是发现抗痛风/高尿酸血症药物的关键研究领域。阐明BBR诱导肝毒性的潜在机制势在必行。先前的研究表明，BBR的肝毒性机制与许多其他肝毒性药物一样，与肝脏药物代谢酶的代谢和对线粒体的损伤有关。然而，纳入临床前药物安全性评估数据的初步研究表明，在长达102周的治疗中，BBR在健康大鼠肝脏中的肝毒性可以忽略不计。因此，对肝酶介导的药物代谢的传统理解可能无法完全阐明BBR诱导的毒性和肝损伤的潜在机制。
抑制PPARγ减轻苯溴马龙诱导的肝脏脂质积累（图源自Advanced Science ）
之前报道过，BBR在肥胖小鼠模型中特异性地加剧了肝脂肪变性和肝损伤，而在健康瘦小鼠模型中没有观察到类似的肝损伤，这表明这是一种典型的肥胖特异性DILI模式。值得注意的是，BBR对过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)和γ (PPARγ)表现出弱的结合亲和力，导致PPAR靶基因的表达增强。因此，鉴于PPARs在脂质代谢中的关键作用，研究假设BBR可能通过加重肝脏脂质积累而导致肥胖相关的DILI。然而，了解其潜在的机制仍然需要解决两个关键的不确定性：1)矛盾的是，许多研究表明PPARα/γ激动剂可以通过增强肝脂肪酸氧化或外周胰岛素敏感性来减缓NAFLD的进展。因此，BBR诱导的肥胖特异性DILI是否仅归因于其针对PPARα/γ的双重激动活性仍不确定；2)与噻唑烷二酮类或贝特类药物相比，BBR是一种相对弱的PPARα/γ双激动剂；因此，一个悬而未决的问题是BBR如何在肥胖个体中引起严重的肝脂肪变性。
为了解决这些尚未解决的问题，研究使用多组学、药理学和药代动力学方法来研究BBR对肥胖db/db小鼠和原代肝细胞肝脂肪变性和肝损伤的机制作用。研究表明，肥胖的db/db小鼠肝脏药物代谢能力下降，导致肝脏内BBR滞留时间延长。这种延长的存在随后增强了其对PPARγ的激动作用，从而加剧了肝脏脂质积累，最终引发肥胖特异性DILI。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409126
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