在刚刚结束的“宣武老年医学论坛暨国家老年疾病临床医学研究中心工作年会”上，国家老年疾病临床医学研究中心-中国AD临床前期联盟主席，首都医科大学宣武医院神经内科主任医师韩璎教授做的专题工作汇报《阿尔茨海默病临床前期诊断的意义》，深受广大同行的喜爱。现把报告全文分次刊登于“宣武医院韩璎教授团队”微信公众号，以飨读者。
大家好！感谢主持人的介绍。很高兴有机会向大家汇报我目前重点做的工作——阿尔茨海默病早期诊断研究。
我大学同学的婆婆年轻时精明强干。退休后就整体呆在家里，闷闷不乐。一找不到东西就怀疑周围的人偷走了，气走了好几位保姆。还常常为一点小事而大发雷霆，与年轻时判若两人。
然而她在北大医工作，身为心脏病专家的儿子，却始终不承认妈妈生病了，认为妈妈只是老了。8年后，妈妈不认识自己了，甚至一眼照顾不到，还会玩自己的大便。此时，儿子才意识到妈妈患上了“老年痴呆”。
近两年，儿子也出现了妈妈的现象，有被窃妄想，记忆力大不如前。难道这就是传说中的老糊涂？人老了都会这样吗？非也！
最新数据显示，全球已有痴呆患者5500万。而且，每3秒钟还会有一例新发患者。其中60-80%是由阿尔茨海默病，也就是AD导致的痴呆。我国目前约有AD痴呆患者1000万。预计，到了2050年将超过4000万。AD主要表现为认知功能和精神行为异常，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。随着人口老龄化不断加深，在不久的将来，无数家庭将面临沉重的负担。国内外专家基本达成共识，AD防治关键在于早期发现。
那么国人对早期AD了解多少呢？
为此，我们宣武医院国家老年疾病临床医学研究中心-中国AD临床前期联盟联合盟成员单位、北京认知神经科学学会、百度健康和巢内网，在全国范围内开展了网上调查。
撰写了《阿尔茨海默病临床前期国人知晓率和主观就诊率调查研究》。数据显示，选择知道阿尔茨海默病有临床前期的人占比78%，貌似还不少；然而愿意为此去就医的人仅有17%。为什么知晓和行动之间存在如此深的鸿沟呢？究其原因，还是对AD极其危害没有真正了解。只是知道个病名罢了！为此，我们需要行动，加大宣传和普及的力度。使国人不仅知道病名，还要熟知早期AD的症状。
阿尔茨海默病英文是Alzheimer‘s disease，简称AD。是由于指挥人类思想、情感和行为的脑细胞发生了退行性变，逐渐死亡，导致日常生活和工作不能自理时，就进入了痴呆期。又由于常见于老年人，俗称老年痴呆。请注意，老年痴呆并非疾病的名称，而是症状。是一组疾病由于认知损害导致日常生活不能自理阶段的症候群。而AD是疾病的名称。由此可见，AD并不等同于老年痴呆，而是能够引起老年痴呆最常见的疾病。
早在1906年，阿尔茨海默医生首次报道他的第一例AD患者时，我们有理由悲观。因为那时候别说治疗，就连诊断，生前不开颅都无法实现确定诊断。
然而，随着科技不断进步，特别是分子成像的诞生。现在我们通过PET可以在大脑皮层看到诊断AD的金标准：老年斑-其主要成分β-淀粉样蛋白，简称Aβ。不仅实现了生前确定诊断，而且能够在临床前期诊断。
在治疗上，继胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂之后，我们迎来了重塑肠道菌群和单克隆抗体靶向药。填补了AD临床前期药物治疗的空白。不仅实现了临床前期诊断，而且，能够在临床前期治疗了！
现在我们都知道了，AD具有连续的疾病谱。从临床前期、痴呆前期到痴呆期是一个连续的病理生理变化过程，而每个时期都是AD。仅能够在痴呆期诊断AD，那是二十世纪的诊疗水平。进入二十一世纪后，在痴呆前期，甚至临床前期，就可以诊断AD了。2018年，美国国立老化研究院-AD协会将AD病程全程分为6个阶段。了解AD病程的6阶段，便于我们早期发现AD。
阶段1和阶段2构成了长达20年的临床前期。在阶段1仅有Aβ沉积。此时若检查Aβ-PET, 就会发现已经具有了AD病理改变，进入了AD连续疾病谱。然而此时患者自身没有感觉，不会发现。患者能够自我识别的最早阶段就是阶段2。因为在阶段2出现了患者能够自我感觉到的主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）。AD病理侵袭人脑之初，因为我们有脑储备和认知储备，大脑有代偿功能。所以，在脑细胞死亡超过50%之前，不会失代偿，也就不会出现明显的临床症状。然而，此时患者自身会有记忆下降的自我感觉；此外还可能会有老年首发的抑郁、焦虑，被窃妄想、被害妄想、毫无道理地怀疑配偶不忠，甚至幻嗅等精神行为异常症状。既往我们只注意到了临床前期阶段2可能会出现的认知功能变化，忽略了轻微的精神行为异常也是阶段2可能会出现的症状。只有能够正确识别主观认知下降症状，才有可能早发现、早诊断，阻断AD病程，将AD从不治之症转变为像糖尿病一样，可防可控的慢性病。终生维持在临床前期不进展。保留患者的生活质量和尊严，优雅老去。然而要做到早诊早智，就需要我们每个人脑内都有主观认知下降这根弦。否则，即使自我感觉到了记忆力比从前有下降，也不会往这方面想。而会误以为，哎呀，年纪大了，老糊涂了；人老了都会这样。就会错失早期诊治的最佳时机。主观认知下降阶段不治疗，5-10年后就会逐渐进展到阶段3。
在阶段3，患者的日常生活和工作基本正常。既往熟练掌握的工作，还能做，只是效率下降。表现为轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）。MCI阶段患者记不住个人刚刚经历过的事情。即使经过提醒，也不能回忆，或者仅能部分回忆。比如，与家人一起外出旅游，刚回到家就忘记了，去过哪些城市，看了什么，吃了什么。只记得外出旅游了，至于其中的细节，一概不能回忆。而对于年轻时发生的哪怕是微小的事情，也能记忆犹新，经常回忆。这就会使家人误以为患者的记忆力很好。恰恰相反，那是远期记忆，保留在额叶。
蓝色箭头所指脑区为额叶，位于大脑的最前端。是患者在生病之前早就已经形成的远期记忆储存的脑区。AD病理特点，从后向前逐渐累及全脑。只有全脑都受损的时候，额叶才会受损。远期记忆的提取才会受损。而新的记忆靠海马编码、储存后形成。记不住个人新经历的事情了，表明海马受损已经到了失代偿阶段。此时发现，针对AD治疗而言，就太晚了。因为脑细胞死亡不能再生，丧失了的脑功能不能恢复。说白了，此时AD病程不可逆转，AD治疗只是相当于按下了暂停键。因此，暂停键按下得越早，脑细胞保留越多的时候，治疗效果就会越好。
此时大家就不难理解了，2019年《新英格兰医学杂志》报道的，在MCI阶段开始的AD治疗，BACE1抑制剂无效。在MCI阶段开始治疗，就太晚了。因为此时脑细胞死亡已经超过了50%。丧失了的脑功能不能恢复。只有在脑功能尚保留的临床前期，开始抗Aβ治疗，才有可能阻止级联反应发生，真正按下AD进展的暂停键。既往AD治疗不得力，关键是发现得太晚了。（未完待续）
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