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为了缩短新药上市时间并节省投入成本， 制药企业采用多地区/多中心临床试验（MRCT）已成为提高药物研发效率的重要方式之一。
多区域临床试验（multi-regional clinical trials, MRCT）是指一项按照单个方案在多个区域实施的临床试验。
ICH-E17指南（ICH guideline E17 on general principles for planning and design of
multi-regional clinical trials）是国际人用药品注册技术协调会专门规范MRCT的指导原则。
1.为什么要做MRCT
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MRCT的优势
提高招募患者效率：MRCT于多区域同时进行可提高招募效率，特别是对于罕见疾病或症状，特定人群如老人、儿童群体，或者受试者数量庞大，如心血管、疫苗研究等；考察不同人群适用性：基于不同区域的数据，MRCT可在单个方案中评价影响药物内在和外在因素，考察不同人群适用性，分析积累数据全球经验共享，也可就此促进MRCT纳入更多区域。多区域同步递交上市：多区域同步研发，可减少区域单独实施的研究数量，减少不必要的重复研究；缩短递交时间的延迟，也可部分区域避免上市的滞后。![]()
图1独立或全球策略各地域研发流程对比
独立的单区域研究与全球策略的研发流程对比来看，MRCT可以减少递交的延迟，使不同区域的研发时间同步。不仅是确证性阶段，探索性阶段也可开展MRCT，为确证性MRCT打下基础。2 MRCT or单独区域研究
不同区域人群对药物预期治疗效应可能存在重大差异的时候，需要考虑MRCT是否合适可行。依据不同情况可有以下选择：- MRCT剔除部分区域或区域内亚组：预期治疗疗效应重大差异存在于明确的区域或亚组，慎重考虑通过提出部分区域或亚组，仍可实施MRCT。
- 桥接策略选择MRCT：依据ICH E5原则进行桥接策略的数据来源，此时MRCT可比单区域研究提供更可靠证据用于结果的外推。
- 单区域研究更合适的情况：治疗或预防单个区域流行疾病的药物更适合单区域研究，如抗疟疾药物、针对当地流行病的疫苗或针对特定区域菌株的抗生素等。
2.MRCT基本原则
ICH
E17指导原则提出了MRCT设计的七条基本原则。E17指导原则主要为以下MRCT提供参考：旨在提供给多个监管机构以获得药品同步上市（包括增加新适应证、新剂型和给药方案）的试验数据，以及为满足上市后要求而进行的研究。阐述的内容涉及药物临床开发的早期或后期阶段，涵盖多种类型的药物，包括生物制品，但部分内容并不适用于所种类的药物，如药动学（PK）研究部分可能并不完全适用预防性疫苗研究。1 七条基本原则
1、提高研发效率为宗旨:在药物研发项目中策略性地采用MRCT，并按照本指导原则合理设计并执行，可提高药物研发的效率。2、内外在因素的识别和评估：对治疗效应有重要影响的内在和外在因素，应提前识别，在探索阶段考察潜在影响，在确证性阶段收集信息，评估对治疗效应的影响。3、治疗效应适用整体目标人群为前提：MRCT以治疗效应在整体目标人群适用为前提，并依据适用程度策略性分配区域样本量。4、依据相似性预先设定合并区域或亚群：合并区域或亚群有助于区域样本量的灵活分配，便于评价治疗效应在各区域间的一致性，并支持监管决策。5、主要分析方法结合结构化探索：主要分析方法验证整体治疗效应估计，利用结构化探索考察治疗效应在各区域和亚群间的一致性。6、高质量研究设计及执行：所有区域依据均需要依据ICH E6要求高质量设计及实施，确保试验执行的质量以及数据的真实可靠。7、充分于不同监管沟通：鼓励计划阶段与监管有效沟通，获得不同监管区域对全球研究设计方法的认可。2
CIH E17：MRCT设计一般考量
ICH E17给出了MRCT设计的一般考量，涉及的方面非常多，接下来着重介绍区域差异和统计学方面的考量。![]()
图2 ICH E17：MRCT设计一般考量
3.MRCT设计一般考量
1区域差异
（1）区域差异是设计MRCT的首要考虑。
从计划阶段就应预先考虑区域差异，在早期临床研究以及确证性研究期间收集有关信息，后期评估期对治疗效应的影响。在区域差异背后，还可能存在内外在差异因素的分布差异。（2）预先考虑区域差异
预先考虑：计划阶段就应考虑区域差异性，其能被内在外在因素解释的程度以及影响研究结果的可能性，综合考虑在MRCT策略中的影响。评估差异：咨询研究者和专家，应用最新的相关数据如早期试验、既往同类药物研究经验，评估历史数据的可靠性，也可在确证性研究前于探索性研究中进行考察。（3）区域差异需要考虑的因素
MRCT中识别出区域可能与整体试验结果存在效应差异时，应考虑的因素：临床定义：不同区域在疾病定义、诊断方法及对终点的理解存在差异。因此要精确定义入排标准以及研究步骤以减少这些差异。医疗实践及治疗方案：差异可能影响试验结果及其解释，因此需采用标准化的方案并对研究者和研究工作人员进行标准化培训。文化经济等社会因素：饮食、环境、文化、社会经济和可及的治疗，可影响受试者招募、依从性和受试者保留。内在因素敏感性的影响：如药物代谢或受体敏感性的遗传多态性，体重和年龄影响的PK-PD特征和药物有效性和安全性等。（4）以区域差异为表现的内外在差异
内在因素包括：疾病状况分布、基因多态性、肝肾功能、身高、体重等。外在因素包括：气候、语言、教育程度、疾病定义、治疗方法、临床操作、患者依从性以及监管法规要求等。通常差异因素可以通过良好的设计和执行来缓解，还可通过提供额外的支持，如物流、基础设施和实验室等来缓解。而有些差异在缓解策略之后仍存在，是由于影响治疗效应的内在或外在因素在区域间的分布差异导致，如疾病严重度或种族在不同区域的分布差异等。就此就需要合理的分层和不同区域样本量的合理分配。图3 内在和外在因素对治疗效果的影响
2 不同阶段种族敏感性差异对研发策略的影响
种族敏感性是影响药物在不同种族人群中安全性和有效性差异的重要因素。剂量递增阶段：若提示种族敏感性不同，由于单项研究样本量有限，通常建议综合同类、多项研究的群体药代动力学证据评估，尝试从机制上解释这种差异及其临床意义；若确实存在种族差异，则建议在不同地区去开展独立研究。概念验证阶段：若发现种族敏感性差异，需重点关注安全性。若存在安全风险，可考虑剔除部分地区或人种，后续考量降低剂量再做单独概念验证。若安全性无明确风险，则需进一步评估有效性。若有效性提示存在明显的种族差异，建议独立开展确证性试验；若未提示明显疗效差异，可纳入统一研究，将地区作为随机化分层因素。确证性研究阶段：发现的种族差异将直接影响试验药物获批决策。根据地区间差异大小和差异产生的原因不同，在整体研究结果阳性的情 况下，监管可能会给出完全批准、附条件批准和不批准等不同结论。桥接研究：若发现存在影响有效性和安全性的种族敏感性因素，意味着境外临床试验数据外推至中国人群存在较大的不确定性，则药品注册申请人需根据影响因素与药审中心进行沟通交流后，有针对性地开展相应临床试验。![]()
图片来源：癌症. 2023, 42(12): 607-613.3 其他设计考量
样本量的考量：分为总体样本量和区域间样本量。下文详细介绍。受试者选择：需要统一的疾病分类、诊断标准、风险人群定义等，诊断工具，主观标准，测量工具或检测手段，影像方法的标准化等；剂量的选择：合适参数的PK和/或PK-PD研究，识别影响药物反应的重要因素，设定合适的剂量范围，与监管讨论剂量选择策略；终点的选择：需考虑终点定义的不同理解和/或测量的终点指标、各区域使用经验，评价时间和评价方法需预先沟通；数据的收集与处理：IDMC的考量；中心实验室/影像判定；协调各中心启动；遵循ICH E6的质量管理；中心化和基于风险的监查；电子化数据采集和报告；语言间的一致性。对照组的选择：应考虑到现有的标准疗法、支持试验设计的充分性证据，以及伦理考量。MRCT中注意区域间剂型、对照来源的一致性。合并用药的处理：合并用药尽可能各区域间相同，方案应规定允许和不允许使用的合并用药及剂量。 4.MRCT的统计考量
1 样本量
MRCT中样本量的考量是最受关注的问题，取决于各国对新药制定的监管法规要求和监管机构的考虑，及对整体MRCT试验数据结果的影响力。样本量在MRCT框架下有两个层面，一是总体样本量，二是区域间样本量。总体样本量：首先我们要确保有足够的样本量评估总体疗效，总体疗效基于所有入组区域。因为MRCT研究有很多区域参加，所以在评估总体疗效时，我们要考虑区域间的变异性。另外，虽然每个区域都有一致性评估的需求，但是总体样本量不应随着区域一致性需求的评估而显著增加，也就是说要避免MRCT的Over power。区域间样本量：它的分配要有一定的科学依据，即结合一致性评估的需求和各区域的监管要求。目前没有统一被接受的标准分配方法，所以具体在执行时，通常需考虑以下因素：不同区域疾病发病率；区域大小及实际入组速率；已知（或假设的）影响疗效的内因和外因，以及这些因素在各地区的发生率；其他影响入组的考虑。2 总样本量
ICH
E9的统计学一般原则适用样本量计划，MRCT需要额外考虑的因素：治疗效应大小：与试验中所有区域均具有临床相关性的治疗效应大小；预期的变异度：基于各区域合并数据的主要指标的预期变异度以上可能导致相较于单一区域试验的样本量增加，其程度取决于：特定疾病和药物作用机制，内外在因素对药物反应，早期探索性试验的的数据。3 区域样本量分配
区域样本量分配应具有科学基础，支持各区域疗效的一致性评价，支持监管决策信息。考量因素：各区域疾病的患病情况,各区域规模及预期入组率,已知（或假设）影响治疗效应的内在和外在因素，各区域上述因素的发生率,影响入组率的操作考虑。分配方法：对于区域样本量分配，E17列举了5种分配方法：4 样本量的其他考虑
合格亚组或亚群：样本量的分配还可以基于相似性合并区域（如加拿大和美国合并为北美地区），基跨区域之间相似定义的子集进行合并亚群（如种族常可作为区间间的合并亚群）事先同各监管达成一致：如区域的最小样本量/比例，非劣效或等效性试验的界值。如沟通后仍存在不同监管要求，则样本量遵循最严格的界值。样本量增加的原因：MRCT总样本量的原因应是因预期变异增加所致，而不是过度严格或随意主观增加区域样本量。5 一致性评估
MRCT的统计分析策略应包括各区域和各亚群治疗效应一致性的评价。治疗效应一致性定义为不同区域或亚群中的治疗效应无临床相关差异。分析方法包括：1、描述性总结；2、图示；3、包括协变量校正分析在内的基于模型的估计；4、区域与治疗交互作用的检验6 MRCT肿瘤vs.非肿瘤
本质上没有什么区别，只不过肿瘤领域MRCT在具体设计和实施时，可能需要额外考虑一些因素，比如：肿瘤领域MRCT的主要终点大多与时间相关，事件数对有效性和一致性评估的影响很大，保证整体和区域数据的成熟度很重要；肿瘤领域MRCT大多会设有期中分析，在评估区域样本量时，需考虑期中分析的影响；临床实践操作上可能面临一些挑战，比如需要采集大量的组织样本、需要新型的组织样本检测、一些创新疗法在各区域的可及性等。 5.MRCT有哪些挑战
1 国际多中心药物临床试验的监管
1990年，欧洲共同体、美国和日本发起成立国际人用药品注册技术协调会（International Council
for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH），致力于起草和发展能符合会员国之间法规基本要求的统一准则和药物开发及注册标准。在过去20多年中，ICH发布了一系列质量体系（Q1～Q12）、安全性（S1～S11）、有效性（E1～E19）和多学科（M1～M10）指导原则，促使研究和申报符合同等标准。其中，ICH E系列与人类临床试验相关，包括临床试验的设计、实施、安全性和报告等。2017年11月16日通过的ICH E17《多地区临床试验计划与设计总体原则》是MRCT最基本和最重要的指导文件之一，结合其他ICH指导原则（包括E5、E6、E8、E9、E10和E18）一并使用。ICH E17提出了以下七条MRCT设计的基本原则。2 我国多中心药物临床试验的监管
我国对开展新药国际MRCT研究和接受相关数据用于注册的监管法规经历了逐步成熟的过程。
早在2002年，《药品注册管理办法》首次明确了参加MRCT的范围要求，明确申请条件是已在境外注册的药品或已进入II期或III期临床试验的药物；2015年，国家药品监督管理总局首次颁布了MRCT实施指南，为在我国开展国际MRCT提供了详细的技术参考；2015年8月，国务院44号文《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布，扩大了参加MRCT的范围，首次允许境外未上市新药经批准后可以在境内同步开展临床试验，缩短了境内外上市时间间隔，满足了公众对新药的临床需求。
2017年，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》对接受境外临床试验数据予以进一步明确，规定在境外取得的MRCT数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，可用于在 中国申报注册申请。
2018年的《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》以及2020年的《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，从MRCT的管理规范到对境外临床试验数据的接受持逐渐开放的态度，鼓励医药企业在与监管部门开展积极沟通的基础上，通过MRCT的方式在境内外同步开展临床试验。![]()
图片来源：癌症. 2023, 42(12): 607-613.3 MRCT的机遇和挑战
近年来，随着监管改革的加强和新政的密集出台，MRCT在新药研发领域的地位日益凸显。MRCT的开展和数据使用，在我国经历了逐步成熟的过程。ICH E17的全面实施和落地，也标志着我国在国际MRCT研究监管方面全面接轨国际，为医药研发模式从序贯走向了同步赋能。然而，除了地区差异、种族敏感性评估、区域合并、样本量分配和一致性评价等科学性挑战之外，我国MRCT的实施层面仍存在一定不足，如作为牵头机构的MRCT数量不足、研究者发起的临床研究（IIT）研究相对匮乏等问题。
以终为始，为切实实现药物在多地区同步注册和上市，我们需要深刻理解地区差异的真实原因，以区域疗效一致性评价结果为目标。在MRCT研究设计时，应充分考虑及尽早识 别潜在的种族敏感性因素，并将种族因素融入药物研发设计、区域合并和战略制定中。临床试验所涉及的各个要素，包括申办方、研究者、临床试验机构等，都应积极提升自身能力。特别是对具有牵头MRCT能力的研究者的培养，是解决我国临床试验长期可持续发展的关键所在。
此外，还需要加强国际合作与交流，积极参与国际MRCT项目，引进国外先进的管理经验和技术，提高我国临床试验的国际竞争力，推动我国医药行业的创新发展和医学的创新与发展。
