先天免疫系统和适应性免疫系统的细胞通常以循环细胞的形式存在于血液和淋巴、淋巴样器官中，并以分散细胞的形式存在于几乎所有组织中，这些细胞在淋巴组织中的解剖结构及其在血液、淋巴和组织之间循环和交换的能力对免疫反应的产生至关重要。免疫系统面临着许多挑战，以产生有效的保护性反应，以对抗传染性病原体。首先，该系统必须能够对可能被引入体内任何部位的少量许多不同的微生物作出快速反应。其次，在适应性免疫应答中，很少有幼稚淋巴细胞特异性地识别和应答任何一种抗原。第三，适应性免疫系统的效应机制(抗体和效应T细胞)可能不得不在远离免疫反应诱导位点的地方定位和消灭微生物。免疫系统应对这些挑战并最佳发挥其保护功能的能力取决于免疫细胞的快速和多样的反应，这些细胞在淋巴组织中的组织方式，以及它们从一个组织迁移到另一个组织的能力。在先天免疫和适应性免疫反应中起特殊作用的细胞有吞噬细胞、树突状细胞(dendritic cells, DC)、抗原特异性淋巴细胞和其他各种消除抗原的白细胞。这些细胞几乎全部来源于骨髓中的造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSC)，它们沿着分支谱系分化。基于它们共同的前体细胞，免疫细胞大致分为骨髓细胞(包括吞噬细胞和大多数DC)和淋巴细胞(包括所有淋巴细胞)，表2.1列出了血液中这些细胞类型的数量。虽然这些细胞大多存在于血液中，但淋巴细胞对抗原的反应通常发生在淋巴组织和其他组织中，因此可能不会通过血液淋巴细胞数量的变化来反映。各种膜蛋白的表达被用来区分免疫系统中不同的细胞群。例如，大多数辅助性T细胞表达一种CD4的表面蛋白，而大多数细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表达一种CD8的表面蛋白。这些和许多其他表面蛋白通常被称为标记物(marker)，因为它们识别和区分(标记)不同的细胞群。这些标记物不仅描述了先天免疫系统和适应性免疫系统中不同类型的细胞，而且这些蛋白质在它们表达的细胞类型中也具有许多功能，确定某一特定标记物是否在细胞上表达的最常用方法是测试该标记物的特异性抗体是否与细胞结合。在这种情况下，抗体被研究人员或临床医生用作分析工具。有数百种不同的纯抗体制剂，称为单克隆抗体，每种抗体针对不同的分子，并标记有探针，可以通过使用适当的仪器在细胞表面很容易地检测到。分化簇(cluster of
differentiation, CD)命名法是一种广泛采用的统一命名方法，用于命名具有特定细胞谱系或分化阶段特征的细胞表面分子，这些分子具有明确的结构，并被一组(簇)单克隆抗体识别。因此，所有结构明确的细胞表面分子都被赋予CD编号(例如，CD1，CD2)。虽然最初设计用于定义循环免疫细胞(白细胞)亚型，但CD标记物在体内所有细胞类型中都存在。CD分子在免疫应答中具有重要的功能，是许多用于治疗炎症性疾病和癌症的治疗性抗体的靶点。吞噬细胞(phagocytes)，包括中性粒细胞(neutrophils)和巨噬细胞(macrophages)，是一种主要功能是摄取和破坏微生物并清除受损组织的细胞。吞噬细胞在宿主防御中的功能反应包括以下几个步骤：将细胞招募到感染位点，被微生物识别和激活，通过吞噬过程摄入微生物，以及破坏摄入的微生物。此外，通过直接接触和分泌细胞因子，吞噬细胞以促进或调节免疫反应的方式与其他细胞交流。血液中性粒细胞和单核细胞(monocytes)都在骨髓中产生，在血液中循环，并被募集到炎症部位。虽然两者都具有积极的吞噬作用，但它们在许多方面存在显著差异(表2.2)。(1)中性粒细胞反应较快，寿命较短，而单核细胞在组织中变成巨噬细胞，寿命较长，因此巨噬细胞反应可能持续较长时间。(2)中性粒细胞主要利用细胞骨架重排和酶组装来进行快速、短暂的反应，而巨噬细胞主要依靠新的基因转录。吞噬细胞的这些功能在先天免疫中很重要，在一些适应性免疫反应的效应阶段也很重要。中性粒细胞是循环白细胞中数量最多的细胞，也是急性炎症反应的主要细胞类型。中性粒细胞以直径约12-15μm的球形细胞循环，有许多膜状突起，细胞核被分割成三到五个相连的小叶(图2.1A)。由于其核形态，中性粒细胞也被称为多形核白细胞(polymorphonuclear leukocytes, PMN)。细胞质包含两种类型的膜结合颗粒，这些被称为特异性颗粒的颗粒中大多数充满酶，如溶菌酶，胶原酶和弹性酶。这些颗粒不会被碱性或酸性染料(分别是苏木精和伊红)强烈染色，这将中性粒细胞与另外两种具有细胞质颗粒的循环白细胞(称为嗜碱性粒细胞(basophils)和嗜酸性粒细胞(eosinophils))区分开来。其余的中性粒细胞颗粒，称为亲氮颗粒，含有酶和其他杀微生物物质，包括防御素和抗菌素。中性粒细胞在骨髓中产生，由前体细胞产生，前体细胞也产生单核吞噬细胞。中性粒细胞的产生受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的刺激。一个成年人每天产生超过1×1011个中性粒细胞，每个中性粒细胞在血液中循环数小时或数天。在微生物进入后，中性粒细胞可迅速迁移到感染部位。中性粒细胞进入组织后，只发挥1-2天的作用，然后死亡。中性粒细胞的主要功能是吞噬微生物，特别是被调理的微生物和坏死细胞的产物，并在吞噬溶酶体中破坏它们。此外，中性粒细胞产生颗粒内容物和抗菌物质，杀死细胞外微生物，但也可能损害健康组织。![]()
图2.1中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的形态。
A. Wright-Giemsa染色的血液中性粒细胞光镜显示多叶核，因此这些细胞也被称为多形核白细胞，以及模糊的细胞质颗粒。B. Wright-Giemsa染色的皮肤光镜显示一个肥大细胞(箭头)靠近一个小血管，通过管腔中的红细胞可以识别。肥大细胞中的细胞质颗粒(被染成紫色)充满了组胺和其他介质，这些介质作用于邻近的血管，促进血流量增加，并将血浆蛋白和白细胞输送到组织中。C. Wright-Giemsa染色的嗜碱性粒细胞光镜显示典型的蓝色染色细胞质颗粒。D. Wright-Giemsa染色的血嗜酸性粒细胞光镜显示特征性的分节核和细胞质颗粒的红色染色。
单核吞噬细胞(Mononuclear Phagocytes)单核吞噬细胞系统包括称为单核细胞的循环细胞，当它们迁移到组织中时成为巨噬细胞，以及组织常驻巨噬细胞，它们主要来自胎儿时期的造血前体细胞(图2.2)。巨噬细胞广泛分布于各器官和结缔组织，在成人中，单核巨噬细胞谱系的细胞由骨髓中的固定前体细胞产生，由称为单核细胞(或巨噬细胞)集落刺激因子(M-CSF)的细胞因子驱动。这些前体细胞成熟为单核细胞，进入血液循环(图2.2)，然后迁移到组织中，特别是在炎症反应期间，它们进一步成熟为巨噬细胞。在胎儿发育过程中，许多组织都充满了来自卵黄囊或胎儿肝脏前体的长寿命巨噬细胞，它们根据器官的不同呈现出特殊的表型(图2.2)，例如肝窦内的库普弗细胞(Kupffer cells)、肺的肺泡巨噬细胞和脑中的小胶质细胞(microglial cells)。![]()
图2.2单核吞噬细胞成熟。
在成人的稳定状态和炎症反应中，骨髓中的前体产生循环单核细胞，这些单核细胞进入外周组织，成熟形成巨噬细胞，并在局部活化。在早期发育中，如在胎儿时期，卵黄囊和胎儿肝脏中的前体产生细胞，这些细胞种子组织产生特化的组织驻留巨噬细胞。
单核细胞直径为10-15µm，具有豆状细胞核和含有溶酶体、吞噬空泡和细胞骨架细丝的细颗粒细胞质(图2.3)。单核细胞是异质的，由不同的亚群组成，可通过细胞表面标记和功能区分，但不能通过形态区分。在人类和小鼠中，数量最多的单核细胞，称为经典或炎症单核细胞(classical or
inflammatory monocytes)，产生炎症介质，具有吞噬作用，并迅速被招募到感染或组织损伤部位。这些细胞也存在于脾脏中，它们可以从那里被招募到循环系统中，以响应全身炎症刺激。在人类中，这些单核细胞可通过CD14的高细胞表面表达、CD16的缺乏表达和趋化因子受体CCR2的表达来识别。在小鼠中，经典亚群可通过Ly6分子的高表达和CCR2的高表达来识别。第二种类型的循环单核细胞，称为非经典单核细胞(nonclassical monocytes)，在感染或损伤后被招募到组织中，可能有助于修复，已知其中一些细胞沿着内皮表面爬行(称为巡逻)。在人类中，非经典单核细胞占血液单核细胞的少数，通过低水平的CD14和高水平的CD16以及趋化因子受体CX3CR1来识别。在小鼠中，它们表达低水平的Ly6c。人类存在第三个亚群，表达CD14和中等水平的CD16，并具有炎症功能。![]()
图2.3单核吞噬细胞形态。
A. 外周血涂片中单核细胞的光镜；B. 外周血单核细胞的电子显微照片；C. 激活的组织巨噬细胞的电子显微照片，显示大量的吞噬空泡和细胞器。
组织巨噬细胞在先天免疫和适应性免疫中起着重要的作用：·巨噬细胞在宿主防御中的一个主要功能是通过吞噬作用吞噬微生物，然后杀死被吞噬的微生物。吞噬和杀伤的机制包括包含微生物的细胞质膜结合细胞器的形成，这些细胞器与溶酶体的融合，酶促溶酶体中对微生物有毒的活性氧和活性氮的产生，以及蛋白质水解酶对微生物蛋白质的消化。
·除了摄取微生物外，巨噬细胞还摄取坏死的宿主细胞，包括由于毒素、创伤或血液供应中断的影响而在组织中死亡的细胞，以及在感染部位积聚后死亡的中性粒细胞，这是感染或无菌组织损伤后清理过程的一部分。巨噬细胞在死亡细胞释放其内容物并诱导炎症反应之前识别并吞噬凋亡细胞，在整个身体和个体的一生中，不需要的细胞通过凋亡死亡，这是许多生理过程的一部分，如健康组织的发育、生长和更新，死亡的细胞被巨噬细胞清除。
·巨噬细胞被微生物物质激活，分泌几种不同的细胞因子，这些细胞因子作用于血管内皮细胞，以增强从血液中招募更多的单核细胞和其他白细胞进入感染部位，从而增强对微生物的保护反应。其他细胞因子作用于白细胞，刺激它们迁移到感染或损伤的组织部位。
·巨噬细胞作为抗原呈递细胞(APC)，向T淋巴细胞展示蛋白抗原片段并激活T淋巴细胞，这种功能在T细胞介导的免疫反应的效应期是重要的。
·巨噬细胞通过刺激新血管生长(血管生成)和合成富含胶原的细胞外基质(纤维化)来促进受损组织的修复。这些功能是由巨噬细胞分泌的细胞因子介导的，这些细胞因子作用于各种组织细胞。
巨噬细胞对微生物的反应几乎和中性粒细胞一样快，但巨噬细胞在炎症部位存活的时间要长得多。与中性粒细胞不同，巨噬细胞不是终末分化的，可以在炎症部位进行细胞分裂。因此，巨噬细胞是感染开始几天后先天免疫反应后期的主要效应细胞。巨噬细胞通过识别许多不同种类的微生物分子以及因感染和损伤而产生的宿主分子来激活其功能。这些不同的激活分子与位于巨噬细胞表面或内部的特定信号受体结合，这些受体的例子是Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)，它们在先天免疫中很重要。当其他质膜受体与微生物表面的调理素(opsonin)结合时，巨噬细胞也会被激活。调理素是包裹颗粒并标记它们以供吞噬的物质，调理素受体的例子是补体受体，它将补体蛋白的片段结合到微生物表面，以及免疫球蛋白G (IgG) Fc受体，它与IgG抗体分子的一端结合，而IgG抗体分子的另一端已经与微生物结合。在适应性免疫中，巨噬细胞被分泌的细胞因子和T淋巴细胞上的膜蛋白激活。巨噬细胞可以获得不同的功能能力，这取决于它们所暴露的激活刺激的类型。最明显的例子是巨噬细胞对T细胞亚群产生的不同细胞因子的反应，其中一些细胞因子激活巨噬细胞，使其有效地杀死微生物，称为经典激活(classical
activation)，这些细胞称为M1巨噬细胞。其他细胞因子激活巨噬细胞促进组织重塑和修复，称为替代激活(alternative
activation)，这些细胞称为M2巨噬细胞。之前讨论过的血液单核细胞亚群和巨噬细胞亚群之间的关系尚不清楚，但经典(炎症)单核细胞和M1巨噬细胞具有相同的功能特性。巨噬细胞在受到外界刺激(如微生物)激活后也可能呈现不同的形态，有些细胞具有丰富的细胞质，因其与皮肤上皮细胞相似而被称为上皮样细胞。活化的巨噬细胞可以融合形成多核巨细胞，这种情况经常发生在某些类型的微生物感染中，如分枝杆菌感染，以及对难以消化的异物的反应。《Cellular and Molecular Immunology》, Abul K. Abbas免责声明：推文用于传递最新热点资讯，如因版权等存在疑问，请于本文刊发30日内联系公众号小编。
