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9月26日，第七届亚洲细胞与基因治疗创新峰会（CGT Asia）在广州举行，本届峰会邀请国家药品监督管理局、广州科技局等60余位国内外行业专家分享经验见解和应用案例，深入研讨CGT领域的最新研究进展、技术应用和市场趋势，共同推动细胞与基因治疗产业的快速发展。高特佳投资集团副总经理于建林受邀出席峰会主论坛，并发表题为《中国细胞基因治疗领域千帆竞发，产业链整合加速商业化兑现》主题分享。
以下为分享内容摘要
中国细胞与基因治疗发展时间短
正展现出巨大发展潜力
细胞与基因治疗是通过调控DNA将确定的遗传物质转移至患者的特定靶细胞内，通过基因添加、修正、沉默等方式修饰或修复异常基因，从原理上有望实现“一次治疗，终生痊愈”，在罕见病领域效果明显，具备巨大的临床应用前景。
首先，细胞治疗可以分为免疫细胞治疗和干细胞治疗。免疫细胞治疗是指在体外对某些类型的免疫细胞，如T细胞、NK细胞、B细胞、DC细胞等进行针对性的处理后再回输人体内，使其表现出杀伤肿瘤细胞、清除病毒等功能。目前，CAR-T细胞疗法已成为免疫细胞治疗中的热点。而干细胞治疗是指把健康的干细胞移植到患者体内，从而修复病变细胞或再建正常的细胞或组织，在临床上较常使用的干细胞种类有间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞等。
基因治疗是指将外源正常基因导入到靶细胞内，校正或置换致病基因的一种疗法。通过这种疗法，目的基因或与宿主细胞染色体整合，或不整合位于染色体外，但能在细胞中得到表达，起到治疗疾病的目的。根据治疗途径，基因治疗可分为体内基因治疗和体外基因治疗。其中体内基因治疗是指将携带治疗性基因的病毒或非病毒载体直接递送到患者体内；体外基因治疗则指将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输。
我国细胞与基因治疗在20世纪90年代已有临床研究，但直到2010年后才开始受到各大药企和研发机构的青睐。2016年，魏则西事件一度导致一些细胞免疫管线研发进度停滞，然而随着相关技术指导和监管体系的完善，CGT产业实现了快速发展，比如复星凯特的阿基仑赛注射液于2021年6月获NMPA批准，成为国内首款上市的CAR-T产品，2022年传奇生物的西达基奥仑赛获FDA批准上市。可以说，我国CGT产业正展现出巨大的发展潜力。
政策方面，历史上外资被严格监管禁止参与CGT研究。2007年国家发改委、商务部发布的《外商投资产业指导目录（2007年修订）》将“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”首次列入禁止外商投资产业目录。
2024年3月19日，国务院办公厅发布《扎实推进高水平对外开放更大力度吸引和利用外资行动方案》首次对CGT领域监管出现放松迹象，提出“开展放宽科技创新领域外商投资准入试点。允许北京、上海、广东等自由贸易试验区选择若干符合条件的外商投资企业在基因诊断与治疗技术开发和应用等领域进行扩大开放试点”。9月8日商务部、国家卫健委、国家药监局联合发布《关于在医疗领域开展扩大开放试点工作的通知》，政策涉及生物技术、独资医院两大部分，其中生物技术领域宣布北京、上海、广东、海南 4个自贸区将允许外商投资企业从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和技术应用。
综合近期监管政策看，禁止外资参与CGT的限制开始出现一定松动，但仍然是强监管领域。不过相较此前完全禁止外资参与，今年开放试点政策属历史突破，将加速产业的创新发展和商业化兑现。
中国CGT疗法数量快速增加
整体处于早期研发阶段
近年来，中国申报临床的细胞疗法快速增加，管线储备丰富，多处于临床前及临床早期阶段。其中CAR-T是细胞治疗中布局最多的研发热点，我国企业在研产品855个，已超出国外在研数量，中外研发进度基本相当。
基因疗法方面，近两年国内研发进展迅速，截至2024年4月国内共有60款基因疗法申报临床，主要针对眼科、血液罕见病等领域。但整体来看，基因疗法尚处于早期阶段，且研发企业相对较少，与国外还存在不小的差距。
中国CGT市场规模加速增长
相关企业受到资本市场关注和青睐
源自：医药魔方
目前，美国在CGT领域技术实力走在行业前列，欧洲地区企业紧随其后。全球CGT领域的龙头企业主要有蓝鸟生物(Bluebird Bio)、吉利德(GILEAD)、诺华(NOVARTIS)、菲特治疗公司(Fate Therapeutics)、Celladon等。
蓝鸟生物专注于开发针对严重遗传疾病和癌症的转化基因疗法，拥有多个针对小儿麻痹症、儿童营养不良、贫血等遗传病和多发性骨髓瘤等癌症的管线，已上市两款基因治疗产品Zynteglo和SKYSONA。
吉利德专注于研究和开发用于治疗HIV感染、乙型肝炎、丙型肝炎和流感的抗病毒药物，目前已有两款产品Yescarta和Tecartus获批上市。
诺华目前在细胞与基因治疗领域专注于三个方面：CAR-T细胞治疗、AAV疗法和基因编辑技术，有3款自主研发的基因治疗药物成功上市，分别为Zolgensma、Kymriah、Leqvio。
我国CGT企业主要分布在北京、上海、江苏等地。代表企业有传奇生物、药明巨诺、科济生物、诺思兰德、凯普生物等，多以CAR-T和TCR-T为主流技术，并且布局多类肿瘤领域。
传奇生物位列全球免疫细胞疗法领域第一方阵，其自主研发的一款细胞治疗药物CARVYKTI用于复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗，已于2022年2月在美国获批上市。
药明巨诺建立了涵盖血液肿瘤及实体瘤的全面且差异化CAR-T产品管线，旗下的倍诺达是一款抗CD19（白细胞分化抗原）的CAR-T细胞疗法，已于2021年在中国上市。
科济生物专注于针对血液肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法，已开发多项新技术并拥有全球权益的产品管线，目前在中国、美国、加拿大共获得7个IND批件，是目前国内CAR-T公司中临床试验最多的公司之一。
CGT研发企业快速发展，已成为医药领域新热点，投融资交易活跃。据不完全统计，2023年国内CGT行业共有51家企业完成融资，融资金额超80亿元，其中约20余家企业获得超亿元融资，如传奇生物3.5亿美元战略融资、驯鹿生物5亿元C1轮融资、沙砾生物4亿元B轮融资等。
从蓄势到腾飞
快速发展的中国CGT产业仍面临多重挑战
第一，细胞治疗由定制化向通用化发展。
通用型CAR-T，又称异体型CAR-T(UCAR-T)，是指从健康捐献者体内分离提取的T细胞，通过基因编辑或非基因编辑改造和体外扩增后，最后可输入多位患者体内的疗法。相较于自体型CAR-T，UCAR-T拥有多项优势：一是无需漫长的制备等待时间，可避免相关治疗风险；二是源自健康供者，T细胞活性强，还可有效避免肿瘤污染；三是生产过程可以有效降低成本和治疗费用，降低患者医疗负担，增加可及性。
截至目前全球仅上市一款UCAR-T产品。去年12月，全球首款UCAR-T疗法Ebvallo获欧盟委员会批准上市。而国内UCAR-T进入临床阶段的企业有先博生物、北恒生物、传奇生物、亘喜生物、天科雅、方德门达、优赛诺等。
第二，细胞治疗由血液瘤向实体瘤发展。
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了巨大成功。然而根据WHO的统计，每年血液瘤新发患者仅占癌症新发的6%-7%，绝大部分患者罹患实体瘤，若细胞疗法能拓展到实体瘤领域，潜在的受益人群将大幅增加。
近年来，CAR-T细胞在治疗胰腺癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤和间皮瘤等实体瘤患者的临床试验中同样显示了一定的可行性和安全性，但细胞疗法对于实体瘤的攻克依然挑战重重：首先是肿瘤微环境更为复杂，其次是缺乏特异性抗原，另外还存在免疫抑制，因此传统CAR-T治疗效果不佳，且绝大部分实体瘤已有疗效较好且更为经济的前线药物选择，细胞疗法面临更大的竞争。
当然除CAR-T疗法以外，目前还有多种针对实体瘤的新型细胞疗法正在研发，如TIL、TCR-T细胞疗法等。2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics的TIL疗法AMTAGVI™ 获得FDA批准上市，用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤，是全球首款获批上市的TIL细胞疗法。2024年8月7日，Adaptimmune的TCR-T疗法药物Tecelra获得FDA批准上市，用于治疗先前接受过化疗的成人不可切除或转移性滑膜肉瘤，成为全世界首款上市的TCR-T药物。
第三，基因治疗由单一病毒载体向多元化载体发展。
载体对于基因疗法的发展来说至关重要，当前临床研究更多的还是采用病毒载体，非病毒载体目前应用较少。病毒载体可以高效递送基因，但主要限制会容易出现诱导突变，增强免疫原性和炎症反应，病毒DNA可能会引起表观遗传沉默，且病毒生产成本较高。非病毒载体更容易实现大规模生产和化学表征，有更高的载量和转基因能力，毒性低且免疫原性和炎症反应小，更安全，但表达效率偏低。
目前，多家公司正在探索利用不同的非病毒载体递送基因疗法。比如Recode Therapeutics和Generation Bio公司均通过在脂质纳米颗粒(LNP)配方中加入独特的脂质分子，设计出可向特定组织递送基因疗法的LNP载体。而张锋教授创建的Aera Therapeutics公司旨在利用名为PEG10的人体蛋白，能够自动组装成为像病毒衣壳一样的结构，可用于递送RNA、DNA以及基因编辑系统。此外，其他非病毒载体还有纳米颗粒、聚合物、转座子、外泌体、细菌载体等。
第四，基因治疗由罕见病向常见病发展。
目前基因疗法以治疗罕见病为主，主要由于罕见病的政策优势，如突破疗法认证、临床试验入组数量要求较少、优先评审等，有助于企业较快验证其临床疗效并上市销售。但罕见病患者人群较为有限，而药企为了收回研发成本，往往罕见病药物定价高，极大地限制了其可及性。
基因疗法未来走向常见病领域后，基因疗法的价格有望明显下降，提升市场空间。但目前基因疗法治疗常见病的靶点探索尚不明确，在拥有更广阔市场的同时也存在着更大的研发风险，需要更多临床数据的积累和验证。
第五，CGT企业生产更倾向于服务外包模式。
CGT CDMO凭借其研发优势、稳定的生产工艺，助力药企降本增效。一方面，CGT药物生产成本显著高于传统药物，生产成本较难控制，依托CDMO企业的成熟生产体系，能使生产成本最小化；另一方面，CDMO专业化赋能明显，包括工艺开发能力、GMP生产经验、临床申报相关法规知识等，依托CDMO企业的技术平台、申报体系和成本优势，CGT企业可加速产品上市进度。
目前，FDA批准上市的细胞与基因疗法药物中超58%采用CDMO进行商业化生产。截至目前，FDA批准上市的12款细胞与基因治疗药物中，已有7款采用CDMO生产，商业化产品外包率超过58%。另外，其中有两款刚获批上市，还未正式开启商业化，尚未披露是否和CDMO合作。
从发展趋势来看，更倾向于关注能够解决成本问题的通用型CAR-T、CAR-NK等技术，或者有治疗实体瘤潜力的TIL、TCR-T等技术。
对深度布局罕见病的基因治疗企业来说，未来能否迁移到患病人群更多，更加常见的疾病治疗相当关键。有能力拓展到慢性病和常见病的企业，将会有非常明显的竞争优势。
另外，近年来出现了很多初创公司涉及新技术路径，包括新编辑工具、新递送工具、新生物机理，以及新筛选工具等。例如：新编辑工具有Prime编辑，新递送工具有大容量的非病毒递送平台、新型AAV平台、大容量HSV递送平台、细小病毒载体、新型腺病毒载体平台、高效的玻璃体内注射技术等，新生物机理有表观遗传编辑等，新筛选工具有通过AI的手段来加速药物的发现过程等。这些新技术的细分赛道，也是差异化布局基因治疗领域需要关注的重点。
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