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作者：彭鹏｜高级行业研究员
摘要
1、羊膜具备再生医学的核心三要素，包括结构、细胞及因子，且具备免疫源性低、抗炎/抗菌能力强、促进组织修复、抑制纤维化等特点，具备非常强的临床应用价值。
2、
生物羊膜产品的效果优劣主要依赖于羊膜的制备和存储技术能否最大限度保存羊膜的生物活性以及产品的物理结构，需要在保质期、核心成分的留存，以及灭菌水平中做取舍。目前海内外羊膜制备任以院内自备新鲜羊膜为主，其最大限度的保留了羊膜的再生活性，但产业化难度高，目前主流的产业化制备技术为脱细胞及冻干羊膜制备，一定程度解决了储存问题，开启了产业化的第一步，但在结构保存及关键因子留存上仍存在缺陷。近年来，湿态羊膜技术推出在最大限度上保留了羊膜的再生活性。同时，针对各别核心适应症的脱细胞微粉羊膜的制备方法在国外处于产品化后期，国内此类技术处于探索阶段。3、羊膜在眼科的应用较为成熟且临床数据充分，但产品多为院内自制，国内获证产品稀少且处于市场化早期；其他应用领域有待进一步开发拓展。
4、根据公开信息及企业信息测算，羊膜涉及适应症规模近80亿元人民币，羊膜的供给量充足，潜在需求量大。
5、相较于美国，国内羊膜及其衍生产品相关政策法规较少，羊膜来源的合法合理性仍需企业联合医院及卫健委等相关部门进一步探讨及规范。
6、海外市场成熟但较为分散，头部企业产品应用广且收入基本稳定，毛利高（>80%）。
7、国内羊膜市场仍处于产品转化的早期阶段，目前仅有瑞济生物、瑞泰生物及青山利康有相关产品获证（目前获批6个产品，其中3张涉及眼科适应症，另有1个产品在注册中，其余产品皆处于早期开发阶段），且主要以眼科应用为主。
羊膜得定义和结构
2.1 再生医学
人体组织的修复再生高度依赖微环境激活，微环境激活是指同种异体移植物对其应用部位的细胞和组织产生的积极影响，这种机制通过组织工程支架、生长因子递送、外泌体信号传导发生。微环境是细胞间质液及其中各种成分的统称，由细胞外基质、细胞因子、生长因子、外泌体、小核酸、组织的局部物理性质等构成，这些成分共同影响细胞和组织在微环境中的行为，是细胞生存的必要条件。
微环境的稳定保证了细胞进行正常生命活动的场所，其成分的异常，包括细胞外基质、生长因子、趋化因子的异常等，会使细胞发生病变。并且，微环境与细胞的作用是相互的，当组织受到创伤时，微环境会产生、重新排列细胞外基质成分，细胞外基质也能调节细胞的活性。
2.2 胎膜
胎膜俗称胎衣，不包括母体胎盘。羊水与尿水合在一起形成胎水。 胎水作用是防粘连，润滑剂作用，缓冲，防压迫撞击。 胎膜（fetal membrane）包括绒毛膜、羊膜、卵黄囊、尿囊和脐带。
2.3 绒毛膜（Chorion）
绒毛膜由滋养层和胚外中胚层组成。在胚胎植入后，滋养层细胞迅速增生并分化为内层的细胞滋养层和外层的合体滋养层。两层细胞在胚泡表面形成大量绒毛，突入蜕膜中。这些绒毛中央为细胞滋养层，外表为合体滋养层，是最早的干绒毛，此时的绒毛为初级绒毛干（primary villus）。
胚胎发育至第二周末或第三周初，胚胎中胚层逐渐伸入绒毛干内，改称次级绒毛干。约在第三周末，绒毛内的间充质分化为结缔组织和毛细血管，形成三级绒毛干。至此，滋养层和胚外中胚层已发育成为完善的绒毛膜。绒毛干进而发出许多分支，形成许多小绒毛。同时，绒毛干末端的细胞滋养层细胞增殖并穿出绒毛干末端伸抵蜕膜组织，将绒毛干固定于蜕膜上。这些穿出的细胞滋养层细胞还延蜕膜扩展，形成细胞滋养层壳（cytotrophoblastic shell），使绒毛膜与子宫内膜牢固连接。孕四周时，细胞滋养层壳与子宫蜕膜之间出现一层纤维蛋白物质沉淀称尼塔布赫层（Nitabuch layer），绒毛干之间的间隙，称绒毛间隙，内充满从子宫螺旋动脉来的母体血，胚胎借绒毛吸取母体血中的营养物质并排出代谢废物。绒毛膜还有内分泌功能和屏障作用。孕12周时，绒毛间隙底部及固定绒毛周围的纤维蛋白样物质称罗尔纹（Rohr stria）。
绒毛膜含有大量生长因子，但也含有大量的2型HLA抗原（人类白细胞抗原（HLA）会刺激抗体的产生），这些抗原会引起强烈的移植物对宿主自身免疫反应，所以大多数时候无法和羊膜共同使用。
2.4 羊膜
羊膜是胎盘组织最里层，包裹羊水的透明薄膜。作为胚胎的保护层，羊膜不仅为胎儿发育提供营养，也是一道阻隔母体与胎儿两个异体组织互不排斥的天然屏障。羊膜为半透明薄膜,无血管、神经及淋巴，有一定弹性，正常厚度为0.02mm～0.05mm。共可分为上皮细胞层、基底膜、致密层、纤维细胞层及海绵层等五个部分。
a)上皮细胞层表面有大量微绒毛，主要执行运输营养物质和分泌的功能，可分泌多种生长因子如TGF-α、TGF-β１、TGF-β２和表皮生长因子等。
b)基底层致密且呈半透明状，有着错综复杂的胶原网络，含有I、III、IV、V和VII型胶原蛋白以及层粘连蛋白、巢蛋白、纤连蛋白、蛋白多糖等多种可促进细胞黏附和生长的成分。
c)致密层、纤维母细胞层和海绵层共同构成基质层，含I型、III型胶原及纤维粘连蛋白。V和VII型胶原分布在层间。
d）透明、无血管使羊膜适合移植；丰富的胶原纤维保证了抗拉力；基底层丰富的半桥粒以及复杂的胶原网络使上皮细胞易于生长及粘附；羊膜表面的迷路管道系统使其易于进行物质交换；作为同种异体材料，不表达HLA-A,B,C,DR，抗原性极低，可避免免疫排斥反应。
羊膜优势
再生医学的核心三要素分别为组织工程支架（可有胶原蛋白或高分子化合物天然或构建形成）、细胞、因子，而羊膜刚好具备再生医学的全部三种核心要素，由于独特的组织学结构、繁多的活性因子，羊膜能够促进上皮形成，抑制炎症和新生血管、抑制纤维化。
由于生物羊膜的以上特性，其在很多眼表损伤、角膜重建中起着不可替代的作用。很多手术会造成眼表损伤、角膜上皮缺损、结膜缺损等，生物羊膜可以提供角膜上皮和结膜上皮修复的载体，有效并快速的达到眼表修复。在外伤修复市场，生物羊膜可以用于解决皮肤烧伤、皮肤溃疡、糖尿病足等修复难题，加速修复，抑制瘢痕发生。在骨科领域，生物羊膜可修复骨缺损、软骨损伤和肌腱损伤。
羊膜应用发展史
近五年的临床试验中，羊膜适应症集中在外伤修复、骨科及眼科领域，已有相关产品上市；在泌尿科、口腔和肿瘤领域尚属转化阶段。超过50%的临床研究在美国完成，已有获批产品。
核心技术难点
5.2 去细胞羊膜
细胞成分为抗原的主要载体，去除细胞成分能有效降低组织的抗原性。去细胞的方法有酶-化学法、机械法以及二者的结合。羊膜脱细胞基质不含羊膜上皮细胞，保留了羊膜基底膜与致密层，它的主要成分是Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型胶原蛋白，蛋白多糖和糖蛋白，是一种天然的细胞外基质，是良好的组织工程生物载体材料。
目前常用的羊膜脱细胞处理方法是胰酶酶解及物理方法，膜制备过程中可能会产生二次污染，并且过度酶解会破坏羊膜基质的蛋白结构及韧性，器械处理也可能会对羊膜造成损伤，这些不足降低了羊膜脱细胞基质作为天然细胞外基质的优越性。
产业化现状
6.1 相关政策
美国自2000年以来，据《公共卫生服务法》第361条条款，针对自体来源、最小化处理和同源使用的组织细胞产品（HCT / P），无需上市审批，仅需备案。非同源使用的组织细胞产品，则适用第351条，按照医疗耗材进行临床试验。羊膜产品应用于眼表，利用羊膜和眼球膜的高度相似性产生作用，属于同源用途，无需审批。而用于伤口修复、骨科，需要利用到羊膜活性因子而不仅仅是组织结构本身，因此不属于同源用途，目前国外伤口修复相关产品已上市，但是骨科相关产品仍处于临床阶段。
美国羊膜市场发展较为成熟，临床数据充足，公司产品线丰富且成长性强，市场容量超过10亿美元，主要涉及应用领域包括眼表修复、皮肤/真皮替代物、难愈创面修复（糖尿病足溃疡等）等。
由于FDA的审批豁免，导致了高度分散的眼科用羊膜市场，FDA登记的羊膜产品高达930种。因此伤口修复、骨科成为行业头部公司重点发力的领域。
VENDAJE是一种软组织伤口修复产品，基于取自胎盘组织的生物羊膜开发而成。VENDAJE AC由胎盘的羊膜和绒毛膜组成，同样是一种软组织伤口修复产品。与VENDAJE不同的是，VENDAJE AC采用的是羊膜与绒毛膜的组合，与单独的羊膜相比，这种组合制成的产品更厚，拉伸强度更大，生长因子更丰富，可以用于治疗复杂伤口、严重烧伤等对愈合修复产品要求更高的场景。
（5）Amnio Technology
图：羊膜产品临床应用领域发展阶段
资料来源：新三板智库
国内羊膜市场虽然起步较晚，目前国内羊膜实现产业化的领域主要是眼科，适应症包括：翼状胬肉及假性翼状胬肉所致的睑球粘连；眼表化学性烧伤、热烧伤；眼表创伤及眼表损害创面的修复，目前市场容量约在千万级，但未来随着医疗支出增加、产品渗透率的逐步提升，潜在空间很大。
羊膜产品属于组织和细胞产品，海外产品无法进入中国。国内2019年末才有第一个接近新鲜状态的羊膜商品（瑞泰生物）获批。此前，国内仅有冻干羊膜，因此羊膜手术以院内自制为主。为了保证手术效果，部分医生使用自制羊膜，需要在院内处理胎盘。由于自制产品缺乏收费路径，在承担感染风险的同时，医生缺乏有效激励，羊膜手术渗透困难。以下为国内羊膜产业链上下游概况：
图：生物羊膜行业产业链分析
资料来源：新三板智库
生物羊膜行业上游主要为妇幼医院，一般产妇签署羊膜捐赠书，且医院出具相关病毒检测报告交付于中游企业，中游企业进行裁切、制备、存储等工艺后，制取各类生物羊膜片，经直销和经销等渠道销售给终端医院。
（1）瑞济生物——眼科、骨科
瑞济生物2003年成立，羊膜产品注册证2006年获取，2013年换证，公司已取得6项发明专利和9项实用新型专利。瑞济生物羊膜属于植入型三类医疗器械产品，该产品原材料取自健康产妇的羊膜组织，经提取及加工生产技术制作而成，以片为单位，主要应用于眼科领域，包括：翼状胬肉及假性翼状胬肉所致的睑球粘连；眼表化学性烧伤、热烧伤；眼表创伤及眼表损害创面的修复。骨科用医疗器械产品目前公司正在大力推广中。
（2）瑞泰生物——眼科
成立于2014年，是一家专注于眼科的创新器械平台型公司。公司总部位于广州，在成都设有研发和生产基地。公司拥有国内首个获批的湿态生物羊膜瑞秀复，于2020年4月上市。为国内首创湿态眼科用修复材料，这是一种可以解决从眼表到眼底各种眼科疾病的活性生物材料，覆盖超过15个应用领域，目前应用范围最广的方向是眼表重建。在上市一年多的时间，瑞泰的湿态羊膜产品在24个省挂网，并迅速覆盖全国300多家三甲医院和私立知名连锁眼科机构。
公司引进的澳大利亚巩膜镜产品Epicon A®已提交注册，预计将于2023年上半年获批。公司目前在眼表、视光、青光眼和眼底黄斑裂孔等领域均有创新器械的布局，并将在再生医学材料平台上进行技术突破，孵化出一系列解决临床急需的眼科创新产品。除眼科外，生物羊膜在海外也广泛应用于伤口护理、外科、脊柱、运动医学、创伤等领域，目前，瑞泰生物羊膜已启动在这些领域的报批工作。
核心羊膜产品：-20℃储存，钴60灭菌，运输10℃/7天，本产品取材于健康产妇的胎盘组织，结构及型式为人胎盘内层的羊膜（透明至半透明膜片）贴附于硝酸纤维素滤膜上，置保存液内湿态密封保存。
（3）成都青山利康——烧伤
创建于2001年，专注于肾病与危重症治疗领域，是集药品、医疗器械研发、生产、销售于一体的国家级专精特新“小巨人”企业。公司在国内率先掌握1000至4000毫升超大容量注射剂生产工艺，主营产品血液滤过置换基础液、抗凝血用枸橼酸钠溶液、腹膜透析液、氯化钠注射液在全国31个省（自治区、直辖市）超过1500家医院广泛使用。
公司率独家掌握脱细胞羊膜制备技术，国家863项目、四川医药产业重点项目脱细胞生物羊膜——赛尔肤（浅、深Ⅱ度烧烫伤创面；薄层、中厚皮片植皮病人的供皮区创面），是公司与四川大学干细胞与组织工程重点实验室联合攻关，共同研发的经过特殊脱细胞工艺处理的最新一代的纯生物组织工程创面修复产品。该成果充分保留了细胞活性，能够深度诱发人体组织再生，具有广阔的创新应用价值。
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