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肿瘤干细胞（Cancer stem-like cells， CSCs）具有较高的致瘤性和侵袭性，是导致肿瘤转移、复发等临床治疗失败的关键因素之一。然而，目前的策略存在常规分子药物对CSCs的干细胞抑制作用较低，对大体积肿瘤细胞的杀伤作用较差的问题。
2024年11月29日，中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林、吴成铁、Zhu Yufang共同通讯在National Science Review（IF=16.3）在线发表题为“Cascade specific endogenous Fe3+ interference and in situ catalysis for tumor therapy with stemness suppression”的研究论文。该研究将2,5-二羟基对苯二甲酸（DHT）配合锌离子（Zn2+）作为肿瘤铁（Fe）和氧化还原稳态的双效纳米干扰物，用于催化促进肿瘤治疗的协同纳米药物。利用DHT对Fe3+更高的结合力，该纳米药物可以特异性地将内源性Fe3+螯合到其纳米结构中并释放Zn2+，并且原位形成的六协调的Fe-DHT构象具有更强的还原性，促进肿瘤中活性氧（ROS）的产生。纳米药物介导的铁消耗和ROS的产生分别通过下调Wnt信号和诱导叉头盒O3 （FoxO3）激活共同诱导CSC分化。值得注意的是，肿瘤选择性ROS生成和Zn2+诱导的抗氧化功能障碍联合可触发肿瘤内氧化损伤，导致细胞凋亡和铁死亡。这种能够同步治疗CSCs和大肿瘤细胞的纳米药物在体内已被证明能有效抑制原位三阴性乳腺肿瘤的生长、术后复发和转移，为治疗CSCs富集的恶性肿瘤提供了令人鼓舞的候选癌症治疗药物。![]()
复发和化疗耐药一直是阻碍恶性肿瘤治疗成功的主要障碍。越来越多的证据表明，肿瘤细胞中存在一小部分具有干细胞特征的细胞（即肿瘤干细胞样细胞（CSCs），这些细胞具有自我更新、表型可塑性、高致瘤性和侵袭性等特点，是阻碍临床有效治疗癌症的关键因素。与其他抗CSC策略不同，分化治疗被认为是一种非常有前途的耗尽CSC群体的方法，通常通过使用分子药物来破坏CSC的可塑性，诱导CSC分化为更成熟的肿瘤细胞（即非CSC），其干性和侵袭性较低。然而，目前使用这些分子药物的分化治疗由于递送和靶向性差，诱导分化的效果不理想，可能无法根除CSC池。利用纳米技术，不同的纳米材料被设计成递送载体，以提高这些小分子的生物利用度和特异性，从而增加治疗效果。已知铁（Fe）与肿瘤发生和癌症进展密切相关。最近的研究表明，铁代谢在CSCs中的重要性。与非CSC相比，CSC对铁的依赖性增强，这是由于铁在CSC维持和自我更新激活中起着至关重要的作用。基于此，近年来已有研究表明，利用铁螯合剂的铁耗竭策略可以抑制CSC相关的信号通路和干性表达，但仍然受到小分子固有缺陷和对肿瘤细胞毒性作用不满意的限制。特别是，铁与细胞氧化还原稳态有关，因为它能够参与氧化还原反应（通常是芬顿反应）以产生活性氧（ROS）。尽管ROS具有促肿瘤机制，但肿瘤细胞内ROS的过量产生可诱导有害的氧化应激，并可通过凋亡和/或非凋亡途径导致细胞死亡。通常，CSCs具有高抗氧化性，能够维持低细胞内ROS水平，有利于其特性。越来越多的证据表明，ROS的升高促进了CSC的分化。Fe3+触发的ZnDHT级联功能及其介导的抗癌机制示意图（图源自National Science Review）该研究开发了一种DHT配合Zn2+的配位纳米药物，可以被肿瘤微环境Fe3+激活，启动难治性CSC根性肿瘤治疗。来自ZnDHT NM的结构能够消耗内源性Fe3+，释放固有的Zn2+以消耗内源性GSH，并几乎同时催化显著的肿瘤特异性ROS生成。ZnDHT NM通过阻断Wnt信号通路，激活FoxO3，有效抑制EMT和CSC的生长，更重要的是通过诱导肿瘤细胞凋亡和铁死亡选择性杀伤肿瘤细胞。最终，这种设计的纳米药物能够同时熄灭CSCs和大块肿瘤细胞，在难以治疗的CSCs富集的乳腺肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长、复发和转移。实际上，在体内接受ZnDHT纳米治疗仍不能完全消除肿瘤，完全避免复发和转移，这可能与未经修饰的ZnDHT纳米的CSC/肿瘤细胞靶向递送能力不足，肿瘤中可用铁含量有限，不能引起肿瘤爆发性氧化损伤，内源性机制复杂（如缺铁可能促进肿瘤血管生成）等有关。综上所述，该研究提出了利用内源性物质建立生物安全的纳米药物来激发针对CSCs和大块肿瘤细胞的有效治疗机制的创新视角，这对癌症纳米药物的设计和未来的肿瘤治疗具有高度的鼓舞作用。
参考消息：
https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwae434/7914175?searchresult=1
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