高敏心肌肌钙蛋白升高的临床意义有哪些？

在心肌细胞中, 肌钙蛋白有3个亚基：肌钙蛋白T、肌钙蛋白I 和肌钙蛋白C, 其中肌钙蛋白I 和T 在心脏中特异性表达。大部分的肌钙蛋白位于心肌细胞的横纹肌肌丝上, 少部分( 约3~8%) 的肌钙蛋白位于心肌细胞的胞浆中, 这部分肌钙蛋白的作用有待进一步研究, 当各种原因导致心肌细胞受损时, 位于胞浆中的这部分肌钙蛋白迅速释放入血, 成为心肌损伤早期检测的标志物。

1987年肌钙蛋白的免疫检测方法诞生至今, 测定的方法不断改进, 几乎完全消除了和骨骼肌钙蛋白的交叉反应, 同时分析的灵敏度提升了近百倍, 使得在疾病的早期能够检测到低水平心肌肌钙蛋白, 肌钙蛋白的检测已步入了高敏感时代。“高敏”的定义主要依据最低检测限和测定不精密度两方面, Luepker 等建议参考范围上限的第99百分位值处的变异系数(CV)≤10%,同时在超过50% 的健康人群中, 可以检测到浓度不低于检出限的肌钙蛋白。检测灵敏度的提高和应用的不断普及, 使很多疾病的患者都可能出现高敏心肌肌钙蛋白(high sensitive cardiac troponin, hs-cTn) 的结果高于参考范围上限,这些疾病不限于心脏相关的疾病, 这就导致了鉴别诊断难度的增加。

在2018年, ESC将心肌梗死定义为在急性心肌缺血的临床背景下, 通过异常的心脏生物标志物检测到的急性心肌损伤。该定义强调了检测的肌钙蛋白水平应高于参考值上限的第99百分位, 并且在症状出现后迅速升高。在2018年的心肌梗死通用定义中, 心肌梗死的临床定义是指在急性心肌缺血的证据背景下, 通过异常的心脏生物标志物检测到的急性心肌损伤。心肌梗死被分为5型。

灵敏度的提高使hs-cTn能够比传统检测技术在更早期诊断心肌梗死, 并允许更好地区分非ST段抬高性心肌梗死、不稳定心绞痛和其他心脏疾病。许多研究已经调查了hs-cTn在心肌梗死诊断中的绝对和相对变化, 连续监测可进一步提高诊断的准确性。

血液中循环肌钙蛋白水平的升高表示存在心肌损害, 不能提示造成心肌损伤的原因。除了心肌梗死外，导致血清中肌钙蛋白升高的其他心源性病因有心力衰竭、心肌炎、心包炎、Takotsubo 综合征等, 无论何种机制导致心肌细胞释放肌钙蛋白, 血浆中肌钙蛋白水平的升高通常意味着预后不良预后。

急性和慢性心力衰竭患者均可出现肌钙蛋白的升高, 可能与以下几个机制有关：

① 心脏前负荷过重导致心肌壁应变增加和心内膜下缺血, 从而导致膜通透性增加, 心肌细胞胞浆中的少量肌钙蛋白释放入血；

② 心肌灌注量减少导致心肌细胞缺血缺氧,乳酸的堆积造成几种蛋白水解酶( 如基质金属蛋白酶)和凋亡酶( 如半胱天冬酶) 活性增加, 进一步损伤心肌细胞膜；

③ 即使不存在心肌缺血, 左心室舒张压的增加也可以导致心肌细胞凋亡；

④ 左心室心肌前负荷的增加可促进胞内钙蛋白酶的激活, 钙蛋白酶将心肌肌钙蛋白裂解为分子量更小的片段, 从而更易透过细胞膜释放入血。有研究结果表明, 心力衰竭患者心肌肌钙蛋白的升高程度反映了心力衰竭的严重程度,并且和患者的预后高度相关。

急性心包炎患者表现为急性胸痛, 和急性心肌梗死的临床表现十分相似, 也是临床上需要和急性心肌梗死进行鉴别诊断的疾病之一。虽然心包中不存在肌钙蛋白, 但是心外膜参与炎症过程可能造成相邻心肌组织的损伤, 导致肌钙蛋白释放。在32%~49% 的心包炎患者中可出现hs-cTn 浓度升高,在急性心肌炎患者中, 34% 的患者可出现hs-cTn 浓度升高。病毒性心肌炎患者肌钙蛋白水平增加的程度和心肌损伤程度以及病情严重程度有关, 对于预后的预测有一定价值。

大多数化疗药物, 如蒽环类药物、烷基化剂、抗代谢类药物或抗微管药物, 都可能产生心脏毒性副作用。在接受高剂量化疗的恶性肿瘤患者中, 即使肌钙蛋白的微量升高也与后期左心室功能障碍有关。有研究人员建议, 可根据高敏心肌肌钙蛋白I(hs-cTnI) 的水平对肿瘤患者进行监测, 并且对心血管事件进行预后分层。

Takotsubo综合征是一种急性心脏综合征, 其特征是短暂性的左心室局部收缩功能障碍, 可覆盖一个以上的冠状动脉区域, 患者表现为剧烈胸痛、呼吸困难甚至晕厥, 并且存在明显的诱因, 通常为情绪激动或躯体应激反应等, 故又称为心碎综合征或应激性心肌病。有研究显示, 超过80% 的Takotsubo综合征患者可出现心肌肌钙蛋白水平的升高。和急性心肌梗死不同的是, Takotsubo综合征患者的心肌肌钙蛋白仅为轻度至中度升高。

超过90% 的淀粉样变性患者可出现心脏受累, 淀粉样蛋白浸润间质和脉管系统, 导致心肌细胞受到损伤, 心脏受累的程度和血清肌钙蛋白水平密切相关。肌钙蛋白I 水平较低的患者中位生存期为38个月, 而肌钙蛋白I 较高的患者中位生存期为12个月。当与N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP) 结合时, 心肌肌钙蛋白I 在预测该疾病的结果方面似乎比肌钙蛋白T 更准确。

除了心脏自身的缺血性病变, 某些潜在的疾病也会引起肌钙蛋白的升高, 并且和不良的预后相关。即使患者并不存在心肌缺血的表现, 当患者患有某些疾病时, 临床医生也需要关注循环心肌肌钙蛋白的水平。

在急性肺栓塞中, 高达50% 的患者可出现心肌肌钙蛋白升高。可能的原因有：

① 肺动脉压力突然增加导致右心室扩张, 心肌肌钙蛋白从损伤的心肌细胞中释放入血；

② 冠状动脉灌注减少引发心肌缺血；

③ 灌注- 通气不匹配造成心肌细胞氧代谢失衡等。血液中心肌肌钙蛋白的水平和肺栓塞的严重程度相关, 在非大规模肺栓塞中, 心室肌受到的压力较小, 血清中心肌肌钙蛋白水平表现为轻度增加。而在大规模肺栓塞中, 肌钙蛋白浓度增加更为显著, 且肌钙蛋白水平升高的程度与肺栓塞患者的短期死亡风险相关。

肌钙蛋白可被肾小球滤过, 通过尿液排出体外, 这可能是血液中心肌肌钙蛋白代谢的主要途径。在没有心血管疾病的肾功能不全患者中, 肾过滤的减少可能是导致血清肌钙蛋白增加的原因。在肾功能不全患者中, 累积的毒性代谢产物可能对心肌产生细胞毒性作用, 造成亚临床心肌损害。最近的一项研究表明, 糖尿病患者尿液中的高敏心肌肌钙蛋白I的水平可作为预测糖尿病患者不良心血管事件的独立因素。

脓毒症或全身炎症反应综合征的患者中, 43%~85% 的患者可出现肌钙蛋白的升高。可能的机制为呼吸衰竭及微循环功能障碍等导致心肌细胞缺氧, 同时发热和心动过速使心肌细胞的需氧量增加, 氧的供需失衡引起广泛的心肌细胞损伤；患者体内显著增加的炎症介质如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等, 可对心肌细胞产生细胞毒性作用。肌钙蛋白水平升高似乎是脓毒症患者左心室功能不全的潜在标志物, 然而美国心脏病学会基金会(American College of Cardiology Foundation,ACCF)2012 年发布的专家共识并不推荐对脓毒症患者进行常规肌钙蛋白检测。

由于检测系统灵敏度的提高, 几乎所有健康人的血清、尿液和唾液中都可以检测到心肌肌钙蛋白分子。一些研究人员认为, 心肌细胞在以一定的速度进行自我更新, 衰老心肌细胞的凋亡可能导致少量的肌钙蛋白分子释放到血清中。在应用高敏感性肌钙蛋白时,临床医生应考虑到某些生理条件下心肌肌钙蛋白升高的可能性, 降低过度诊断和过度治疗的风险。

高敏心肌肌钙蛋白检测对于急性心血管事件的早期诊断起到了良好的辅助作用, 早期诊断效率得到了很大的提升。然而检测敏感性的提高降低了特异性,导致许多看似与心脏无关的疾病也可能导致肌钙蛋白升高, 包括肺栓塞、脓毒症、肾功能不全等, 甚至相当一部分“健康人群”也会在血清中检测到高敏心肌肌钙蛋白。这扩展了心肌肌钙蛋白在临床的应用范围,从过去的心肌梗死标志物到现在应用于监测心肌细胞的损伤和评估患者的预后。