前言
超过2500个基因与儿童期发病的常染色体隐性或X连锁疾病相关。传统上，具有较高几率生育患有这些疾病孩子的人，通常是在患儿出生后才得知自己是基因携带者。生殖遗传携带者筛查在怀孕前或怀孕初期提供这些信息，从而促进知情的生殖决策。生殖遗传携带者筛查起源于针对高风险人群的镰状细胞贫血筛查和针对阿什肯纳兹犹太人群体的泰-萨克斯病筛查。大规模并行测序技术（NGS）使得通过使用大基因面板（Panel）进行生殖遗传携带者筛查（有时被称为扩展生殖携带者筛查）变得可行。
尽管各个国家的做法有所不同，生殖遗传携带者筛查在越来越多的商业提供者的支持下变得更加普及，这使得能够同时筛查数百个基因，但只有那些能够负担得起的人才能参与。生殖遗传携带者筛查的有效实施需要回答一些关键问题：如何最佳地提供筛查服务？谁会接受筛查？应包括哪些基因和疾病？实验室应如何确定报告哪些变异？那些有较高几率生育患有遗传疾病孩子的人做出了什么生殖决策？人们如何看待和体验生殖遗传携带者筛查？
澳大利亚生殖遗传携带者筛查项目（麦肯齐使命）旨在解决一些关键问题，以期为潜在的政府资助筛查项目提供信息。该项目向超过10,000对生殖夫妇（考虑怀孕或怀孕进展不超过10周的夫妇）提供了至少1281个基因的生殖遗传携带者筛查，以提供有关他们生育患有超过750种常染色体隐性和X连锁疾病孩子的几率的信息。在这项研究中，我们评估了筛查的参与情况（接受筛查的夫妇中参与筛查的比例）；与普通人群相比，具有较高几率生育患儿的夫妇的患病几率；这些夫妇做出的生殖决策；心理社会结果；以及筛查对参与者的接受程度。
结果
### 研究人群
共有775名医疗保健从业者邀请参与该研究，超过19,000对生殖夫妇被邀请参加。预计有45.9%的受邀者接受了生殖遗传携带者筛查（见补充附录中的表S1）。如图1所示，共有10,038对生殖夫妇参与了研究；其中9,107对夫妇（90.7%；包括配子捐赠者和社会父母在内，共计18,219人）接受了筛查，931对夫妇（9.3%）没有接受筛查。参与者广泛分布于各个地区（见图S2）。图2展示了该队列与澳大利亚人口普查中年龄匹配的回应者的比较，结果表明，参与者的祖籍与澳大利亚人口相似。接受筛查和未接受筛查人群之间的差异总结在表S2和图S3中。未接受生殖遗传携带者筛查的相关因素包括居住在社会经济最不利的地区（比值比为1.57；95%置信区间[CI]：1.19到2.07）、最高学历为高中及以下（比值比为1.44；95% CI：1.31到1.57），以及有两个或更多孩子（比值比为1.91；95% CI：1.48到2.47）。在接受生殖遗传携带者筛查的参与者中，87.8%做出了知情选择，具体评估由MMIC进行。
### 筛查结果
在接受生殖遗传携带者筛查的9,107对夫妇中，96.1%（8,756对）被发现有低概率生育遗传疾病孩子，1.9%（175对）新被识别为有较高几率，2.0%（180对）在参与研究之前已知有较高几率生育至少一种遗传疾病孩子。在那些在研究之前已知有较高几率的夫妇中，有4对夫妇通过研究发现，他们也有较高几率生育患有其他疾病的孩子；这些夫妇被包括在新识别出有较高几率和已知有较高几率的群体中。在175对新识别出有较高几率的夫妇中，137对（78.3%，占所有筛查夫妇的1.5%）之前被认为与普通人群的风险相同，而38对（21.7%）因为家族史或血缘关系被认为具有较高风险。增加的风险是基于90个基因的变异识别的；在175对夫妇中，有130对（74.3%）存在较高几率生育常染色体隐性遗传病孩子，45对（25.7%）存在较高几率生育X连锁遗传病孩子（见表S3）。根据转诊来源、父母血缘关系和家族史，筛查结果中新识别出较高几率的比例有所不同（见表S4）。
在FMR1基因中，55至199个CGG重复序列的预突变（premutations）在45名女性中被新识别出来（FMR1基因中≥200个CGG重复序列会导致脆性X综合症）。在这些女性中，4人（9%）至少有70个CGG重复序列，她们被告知有较高几率。其余41人（91%）中，8人通过AGG重复序列分析被报告为有较高几率，33人由于存在AGG中断序列而被报告为有低几率。一些CGG扩展序列中存在一个或两个AGG三联体，这些中断序列有助于稳定扩展。这种二级分析（第一层为CGG重复序列检测，第二层为AGG重复序列检测）相比于标准的仅检测CGG重复序列的FMR1筛查协议，减少了73%的较高几率结果（12个对比45个）（见图S4）。
对109名连续参与者的子组进行的携带者状态评估显示，其中101人（92.7%；95%置信区间[CI]：88至98）在筛查的基因中携带至少一种致病性或可能致病性变异（平均携带2.7个变异，范围为0到8个）。
### 生殖结果
175对新识别出有较高几率的夫妇采取了多种生殖选择（见图3和图S5）。在其中45对（25.7%）女性伴侣在收到结果时已怀孕，29对（64%）决定进行胎儿基因检测，其中24对得到了正常的检测结果。在5对怀孕受影响的夫妇中，4对选择终止妊娠。在16对（36%）未进行产前检测的夫妇中，1对夫妇的怀孕以流产结束，2对夫妇生下的孩子在出生后被诊断出筛查中识别出的疾病，4对夫妇生下了健康的孩子，4对夫妇在我们分析时仍处于怀孕状态，5对夫妇的结局未知。
在130对女性伴侣在基因检测时尚未怀孕的夫妇中，95对（73.1%）表示有意使用体外受精和植入前遗传检测来筛查单基因疾病。在数据分析时，95对中的77对（81%）已启动了该过程，但尚未怀孕，11对（12%）通过体外受精和植入前遗传检测成功怀孕，7对（7%）在未进行植入前遗传检测的情况下怀孕。总体而言，175对新识别出有较高几率的夫妇中有134对（76.6%）选择改变了他们的生殖计划；其中131对选择了进行产前检测以决定是否终止患病妊娠，或选择使用体外受精和植入前遗传检测来筛查单基因疾病，3对选择不再生育。还有13对夫妇在数据分析时对生殖计划尚未做出决定。两对夫妇在结果披露前分开了。对于那些选择不改变生殖计划或使用该信息来计划和准备生育患有遗传病的孩子的夫妇，26对中的18对（69%）拥有预计会导致轻度至中度严重性疾病的变异组合（见表S3）。
### 心理社会结果和对筛查的态度
大多数接受生殖遗传携带者筛查的18,219名参与者的特质性焦虑评分为低（6,335名参与者，占34.8%）或中等（7,452名参与者，占40.9%）。状态焦虑的中位数评分在入组时（30.0；四分位范围：23.3到36.7）和样本采集时（30.0；四分位范围：23.3到40.0）大体一致。结果披露后3个月，各组的焦虑评分有所不同；低风险组的中位数评分为30.0（四分位范围：23.3到40.0），新识别为高风险组的中位数评分为40.0（四分位范围：30.0到50.0），已知为高风险组的中位数评分为40.0（四分位范围：30.0到46.7）（见图4和图S6）。
所有结果组的决策后悔感较低；在完成决策后悔评分（DRS）的4,449名参与者中，低风险组（4,247名参与者）的中位数评分为0（四分位范围：0到15.0），已知高风险组（68名参与者）的中位数评分为2.5（四分位范围：0到20.0），新识别为高风险组（134名参与者）的中位数评分为5.0（四分位范围：0到25.0）。总计2,422名参与者（54.4%）报告没有后悔。对于45.6%报告感到后悔的参与者，其决策后悔评分的中位数为15.0（四分位范围：10.0到25.0）。
在入组时，18,777名完成初始调查的参与者中有18,129人（96.5%）同意应该为社区中的所有夫妇提供生殖遗传携带者筛查。这一观点在结果披露后得到了4323名完成3个月后调查的参与者（4,376人中的98.8%）的支持。在接受生殖遗传携带者筛查的夫妇中，92.6%的参与者表示，主要动机是希望了解生育患有遗传性疾病的孩子的几率（见图S8）。中止参与筛查的主要原因是认为此时并不适合进行生殖遗传携带者筛查（见图S7）。
### 健康相关生活质量
在入组时，AQoL-4D的平均得分（±标准差）为0.88±0.13。在结果提供后的3个月，得分略有下降（见图4）；对于收到低风险结果的参与者，得分出现了明显的下降（−0.011；95%置信区间：−0.014至−0.008），但这一变化在临床上并不具有意义（见表S5）。对于AQoL-4D的四个维度（独立生活、关系、感官和心理健康），所有组别的参与者在入组时和结果披露后3个月的得分均较高（见图S9）。
结论
基于夫妻的生殖遗传携带者筛查在参与者中得到广泛接受，并被用于指导生殖决策。将筛查提供给一个多样化且地理分布广泛的群体是可行的。
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