自闭症谱系障碍（ASD）表现出大约4:1的男性与女性的性别比例偏差，且其特点为早期社会/沟通技能受损、兴趣范围受限以及刻板行为。Xp22.11基因座的破坏与男性自闭症的发生相关。该基因座包含了三外显子基因PTCHD1，一个相邻的多异构体长非编码RNA（lncRNA）名为PTCHD1-AS（约跨越1Mb区域），以及一个功能尚不明确的单外显子RNA解旋酶DDX53，后者位于PTCHD1-AS的内含子区域。尽管PTCHD1/PTCHD1-AS与自闭症之间的关系正在研究中，但DDX53的作用尚未得到全面考察，部分原因是没有明显的功能性小鼠同源基因。在本研究中，通过临床检测，我们识别出来自8个不同家庭的8名男性和2名女性患有自闭症，并携带DDX53基因中的罕见、预测性有害或功能丧失突变。此外，我们还发现一个家庭，包括一名男性患病者和他的自闭症母亲，两者均携带涉及DDX53和PTCHD1-AS非编码RNA外显子的基因缺失。随后，我们调查了多个数据库，包括Autism Speaks MSSNG和Simons Foundation Autism Research Initiative，以及人群对照数据。我们识别出另外26名自闭症患者，这些患者携带19个罕见的、有害的DDX53突变，其中包括在原始临床分析家庭中检测到的两个变异。我们在人类中的发现支持了DDX53与自闭症之间的直接关联，这一发现对临床遗传检测具有重要意义。由于在小鼠中未找到功能性同源基因，这些与自闭症相关的发现也可能影响小鼠模型自闭症的设计与解释。
Xp22.11 基因座包括 DDX53
(MIM: 301079)、PTCHD1 (MIM: 300828) 和长链非编码 RNA (lncRNA) PTCHD1-AS (PTCHD1 反义 RNA，头对头方向)。在男性自闭症谱系障碍 (ASD) 参与者中，若干基因缺失（来自 MSSNG、Simons Simplex Collection 和 SPARK 的全基因组测序数据）被发现会破坏上游 lncRNA PTCHD1-AS 和/或 DDX53 的外显子。基于EAGLE 基因注释和 SFARI 基因评分为 2，PTCHD1-AS 被分类为自闭症谱系障碍的“决定性”基因；DDX53 具有有限的自闭症谱系障碍证据，EAGLE 和 SFARI 基因评分均为2；而 PTCHD1 的自闭症谱系障碍证据同样有限，EAGLE和 SFARI 基因评分为 1。ClinGen 已确认 PTCHD1 是智力障碍的决定性基因。
图 2. 报告的家庭谱系及所有DDX53 参与者的遗传学发现。(A)八个家庭的家系图，显示了 DDX53 变异在受影响个体和父母中的分离情况。所有变异均来自未受影响的母亲，除了在个体 #9 中发现的缺失，该缺失来自受影响的母亲 (#10)，位于第八个家庭。携带者状态通过小实心圆表示。个体 #5 的母亲的镶嵌体状态通过小空心圆表示。(B) 显示所有 DDX53 变异映射到唯一蛋白异构体 (NP_874358.2) 的示意图。描述的家庭中识别出的变异以蓝色表示，而在 SFARI 和 MSSNG 数据库中识别的参与者变异则以黑色表示。
使用 Metadome 软件（https://stuart.radboudumc.nl/metadome/），将我们队列中以及 SFARI 和 MSSNG 数据集中的变异映射到 DDX53。紫色的片段表示该蛋白质的主要功能结构域：KH、DEXDc 和 HELICc，分别对应。受影响的氨基酸用绿色突出显示。大多数变异发现影响了在 gnomAD 数据集中表现出不容忍变异的氨基酸残基。DDX53 变异影响的残基在 gnomAD 4.1.0 中极少或完全没有受到遗传变异的影响。
