摘要
临床基因组资源中心（ClinGen）是一项由美国国立卫生研究院资助计划的数据库，成立于10年前，旨在定义基因和变异在医学和研究中的临床相关性。ClinGen工作组制定数据共享和整理基因组知识的标准。专家小组由来自67个国家/地区的2500多名活跃成员组成，使用ClinGen标准、基础设施和管理界面来管理单基因疾病关系的有效性、遗传变异的致病性、基因的剂量敏感性以及基因-疾病干预的可操作性。结果可在临床基因组(clinicalgenome.org)上获得，分类变异也提交给ClinVar，这是一个由美国国立卫生研究院托管的公开数据库。截至2024年1月，已收录了2700多个基因（2420个基因-疾病关系的有效性，1557个剂量敏感性基因，447个可操作性的基因-条件对），以及5161个独特的变异的致病性分类。体细胞癌症、复杂疾病和药物基因组学方面的新努力正在进行中，并采用系统的方法来解决正义、公平、多样性和包容性问题。ClinGen的知识可用于构建基于证据的基因检测面板、解释拷贝数变异、解决变异分类中的差异、指导向患者披露基因组结果以及评估新的预测性。
引言
临床基因组资源中心（ClinGen）作为美国国立卫生研究院资助的联盟成立以来的十年中，与国际基因组学委员会合作开发权威的、基于证据的资源来支持基因组解释。对这项工作的需求体现在疾病领域中越来越多地使用基因检测，开发更大的临床试验平台，这些平台可能包含没有明确疾病关联证据的基因，以及向患者和医疗保健专业人员解释基因检测报告上返回的意义不确定的变异的临床挑战。
ClinGen工作以4个总体目标为指导：汇总临床和遗传数据，根据标准化框架策划证据，传播专家审查知识，以及不断评估和改进我们的工作以实现最大的影响。一个关键目标是通过增加负责基因和变异的管理和分类的专家小组的数量来可持续地扩展我们的工作，同时通过遵守ClinGen标准、框架和协议来保持科学的严谨性。来自国家胡曼基因组研究所（NHGRI）支持的ClinGen资助机构的专职人员已经开发并迭代改进了强大的基础设施，包括开放访问软件平台，支持专家管理生态系统的持续扩展和工作产品的加速（如图1所示）。在这里，我们回顾了ClinGen管理生态系统的发展过程以及过去10年中每个领域取得的进展，并讨论了这项工作在未来将如何继续发展和支持社区。
图1
结果
ClinGen的专家管理生态系统
ClinGen有4种类型的管理活动（剂量敏感性、基因疾病有效性、变异致病性和可操作性），它们相互关联，涉及基因组医学中的各种用途（图2）。在剂量敏感性和可操作性方面，大部分工作由少数ClinGen工作组完成。ClinGen在开发这些专家管理小组的早期经验是一个概念证明，即公认的专家将投入时间，就结构化证据的解释合作达成共识，以造福临床基因组学界和准确的患者诊断。
剂量敏感性管理
剂量敏感性管理过程是激发ClinGen生态系统发展的最初努力。剂量管理旨在提供基于证据的评估，以确定在细胞基因组阵列测试或最近的外显子组或基因组测序中常见的基因或基因组区域的单倍体不足（HI）或三倍体敏感性（TS）是否会导致疾病。在评估HI和TS基因和基因组区域后，分配数字分数。剂量敏感性评分为3分表明有足够的证据表明HI和/或TS是疾病的一种机制。截至2024年1月，ClinGen的剂量管理工作组包括3个专注于神经发育疾病、遗传性癌症和复发区域的亚组，已经评估了1557个单基因和516个基因组区域的剂量敏感性，其中421个基因/基因组区域的HI评分为3分（20.3%），而只有24个基因/基因组区域的TS评分为3分（1.2%）（图2）。虽然可能反映了增加与减少基因产物水平的生物学影响减少，但这种差异也可能是由于限制了TS考虑的证据。鉴于（小）拷贝数增加的潜在疾病机制的复杂性，以及有关方向和基因组位置的信息并不总是可用或表征的事实，TS的证据仅限于仅限于目标基因的整个基因重复，这是不常见的事件。
ClinGen的剂量敏感性管理结果目前在ACMG和ClinGen联合制定的体质拷贝数变异分析技术标准中被认定为重要证据。定义和重复完全包括ClinGen HI或TS评分分别为3的基因或区域，可以被归类为致病性，无需额外的支持证据。这些管理结果也可用于其他应用，例如评估基因功能丧失是否是特定疾病的机制。
较低的分数分配给剂量效应证据较少的基因或基因座。2分表示新出现的证据，1分表示证据很少，0分表示没有证据表明HI或TS是有效的疾病机制。非连续数字被有意用作不同概念的分数，例如与常染色体隐性遗传病相关的分数为30，当剂量敏感性不太可能且有效证据支持基因或区域的增益或损失不存在疾病关系时，得分为40。
可操作性管理
2013年，可操作性框架是根据实践和预防基因组应用评估工作组和下一代外显子组测序项目的北卡罗来纳州临床基因组评估之前的努力开发的。ClinGen可操作性管理过程评估了与在第二次测试返回后被鉴定出具有遗传变异的个体相关的可操作性的4个要素（如下所述）。可操作性工作组（AWG）包括生物管理人员、协调员、临床专家和研究人员。可操作性最初侧重于成人发病情况（成人AWG）。随后在2017年，该框架被儿科AWG改编为用于儿科发作疾病。证据由生物管理人在可操作性管理界面中使用标准化协议合成，结果为结构化摘要报告，AWG专家使用这些协议生成共识分数用于可操作性。对于每个结果-干预对，AWG使用半定量度量来评估4个领域：（1）结果的严重性，（2）结果发生的可能性（例如，penetrance），（3）干预最小化或预防结果的有效性，以及（4）干预的性质在风险、负担和个人可接受性方面。这些是AWG收敛基因和相关结果的整体临床可操作性共识断言的基础（定义、强、中等或有限可操作性证据）。
截至2024年1月，成人AWG已策划了133个主题，跨越239个基因，而儿科AWG已策划了100个主题，跨越206个基因（图2）。AWG与更大的临床和医学界进行交流，例如通过从临床领域专家那里获得审查和指导以及基因和遗传条件的提名来考虑可操作性评估（提交提名的门户可在此处找到：https://wwwclinicalgenome.org/AWGNomination）。此外，AWG一直致力于确保可操作性评估以具有内在主观性的领域为基础。AWG的目标是提供基于证据的临床可操作性实例，可供实验室、临床医生、研究人员、专业组织和政策制定者用作指导结果返回决策的资源。ACMGSecondaryFindingsWorkingGroup使用AWG产品作为他们正在进行的指导资源，从临床基因组规模测序17和ACMGACTsheets链接到尊重的AWG报告。
图2
支持跨临床领域的基因和变异的管理
尽管剂量敏感性和作用能力团队的工作跨越多个疾病领域，但ClinGen 基因和变异管理由具有特定临床领域专业知识的委员会执行。临床领域工作组（CDWG）为ClinGen在主要疾病领域的基因和变异管理活动提供组织支柱，通常与传统医学专业保持一致（表1）。CDWGs还可以组建任务小组，为其疾病领域提供特定的治疗指导，例如使用体细胞癌症（SC）数据进行胚系管理。来自CDWG的疾病专家建立基因管理专家小组（GCEPs）和变异管理专家小组（VCEPs），以应用ClinGen框架和程序并且是由遵循ClinGen程序的协调员和生物管理人员提供支持。这个全球网络包括国际合作者，他们提供他们的知识和经验，以批判性地评估证据并做出专家知情的断言。专家小组确定特定领域的数据源（例如，具有基因型和表型和结果的案例级数据实验性分析），可以与一般遗传资源（例如，ClinVar、基因组聚合数据库（gnomAD））一起纳入管理过程。新的VCEP和GCEP不断添加，以解决社区的差距和需求。这些新样本组的增长得到了协议、管理接口和工具的支持，这些工具最初是为在ClinGen的前2个资助阶段支持专家管理生态系统而开发的，并不断补充和完善以实现规模化和可持续性（图3）。
表1
图3
基因-疾病有效性管理
ClinGen基因管理工作组开发了一个管理流程，用于量化可用于支持或争论基因变异导致特定单基因疾病的说法的证据水平。这个半定量评估框架同时考虑了遗传和实验证据11,21。在ClinGen的专用基因管理界面中执行的每次管理都会产生一个描述性分类（确定的、强的、中等的、有限的、无已知的疾病关系（+/−仅限动物模型）、有争议或被驳斥的分类，该分类在GCEP批准后clinicalgenome.org立即向公众提供。
ClinGen计划使用此框架管理所有报告的单基因疾病，根据ClinGen的政策更新当前的管理
https://clinicalgenome.org/site/assets/files/2164/clingen_standard_gene-disease_validity_recuration_procedures_v1.pdf。截至2024年1月，55个ClinGen GCEP已经评估了2420个基因-疾病对，跨越1944个独特基因。尽管迄今为止ClinGen评估的大多数基因/疾病关系都有中等或更强的分类，但23.0%的评估基因-疾病对的分类有限或较低，这凸显了这种管理工作在评估同行评审出版物中的基因疾病声明方面的重要性（图2）。
ACMG的指南建议在设计疾病靶向多基因测序面板时考虑ClinGen基因疾病有效性分类，仅对那些至少具有中等管理结果的基因进行临床报告。我们最近对82名高容量（500份或更多提交）临床实验室提交者的调查产生了26个回复。我们发现，69%的受访者表示他们在开发新测试时使用ClinGen基因-疾病有效性管理，65%的受访者在决定向现有测试添加新基因时使用它们，50%的受访者在解释外显子组或基因组测序结果时使用ClinGen基因-疾病管理信息。在这项调查中，临床实验室在评估基因与疾病之间的关系时，将ClinGen列为最常咨询的资源之一（86%），此外还有人类孟德尔遗传在线（96%）、PubMed（93%）、GeneReviews（89%）、ClinVar（86%）（96%），PubMed的（93%），GeneReviews的（89%），ClinVar的（86%）和人类基因突变数据库（82%）。评估基因-疾病关系的有效性一直是临床实验室、国家计划和其他在线资源的一项关键活动，其中一些资源已经创建了平台来跟踪与常见基因测试适应症相关的给定基因面板的相关性。ClinGen与这些团体合作创建了基因管理联盟（GenCC，www.thegencc.org），以促进在这些工作中协调基因-疾病有效性分类。由ClinGen管理的GenCC数据库使公众可以访问所有联盟成员的工作。截至2024年1月，GenCC数据库包含来自12位提交者（包括ClinGen）的5128个独特基因的21,668个基因-疾病有效性分类。提交者之间冲突的基因-疾病关系通过GenCC指导委员会的证据审查和共识决策持续解决。
变异致病性管理
ClinGen开发了一种多方面的方法来维持基于证据的临床变异分类，并支持临床和研究实验室的更大努力，因为管理所有临床相关的人类变异需要付出巨大的努力。这种方法有4个要素：（1）制定严格的变异分类标准供全球社区使用，（2）鼓励并支持通过ClinVar共享分类变异和支持证据，优化透明度并众包变异分类工作，（3）促进在变异分类上存在分歧的实验室之间解决差异，以及（4）组装VCEP以制定和分发疾病相关的变异分类特异性对临床社区的高优先级变异进行分类。ClinGen部署变异克隆抗体分析标准的工作始于使用2015年ACMG/AMP指南，该指南定义了证据类型、致病性术语（致病性、可能致病性、意义不确定、可能良性和良性）以及结合证据的框架。ClinGen的序列变异解释工作组制定了关于使用这些标准的附加指南。目前，有11篇出版物或指导文章可用（https://clinicalgenome.org/svi/）。此外，序列变异解释工作组开发了一种通用的贝叶斯框架方法，该方法为2015年ACMG/AMP指南中的每个强度水平提供了致病性几率。该框架有助于VCEP确定不同类型证据的适当强度水平，并有助于消除选择证据权重时的一些主观性质。2019年，由ACMG、AMP、美国病理学家学会和ClinGen联合成立的新工作组成立，旨在为社区开发序列变异分类（v4.0）标准的下一次迭代，使ClinGen的持续努力与ACMG的正式专业标准系统之间能够持续协同。
变异管理专家小组
ClinGen最大的工作之一是支持VCEP，其作用是制定疾病特异性变异分类指南（称为规范）和产生公开可用的临床变异分类。所有管理活动都在ClinGen的变异管理界面（VCI）中执行，并在ClinGen等位基因注册表（https://reg.clinicalgenome.org）中注册和跟踪变异。VCEP要经历多个审批阶段，如ClinGen网站上所述。截至2024年1月，已有28个VCEP的疾病种类获得完全批准，4618个变异已得到专家策划（图2）。VCEP开发的ACMG/AMP标准基因规范可以在ClinGen的标准规范登记库（https://cspec.clinicalgenome.org）中访问，任何实验室都可以在分析这些基因中的变异时使用。我们最近的调查表明，79%的受访者（n=31）在对变异进行分级时使用了这些规范;让多个临床实验室使用相同的专家制定的循证规范应该会提高变异分类的一致性。VCEP的目标不一定是对其各自基因或疾病重点领域中的所有变异进行分类，而是关注高优先级变异，包括疾病的主要因素、ClinVar中分类不一致的变异、授予基因组治疗资格的变异、在瓶颈或代表性不足的人群中发现的变异，以及我们的优先级文件中描述的经常观察到的不确定变异。
ClinGen是第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）（https://clinicalgenome.org/about/fda-recognition/）认可为公共人类遗传变异数据库的变异数据库，因为它具有详细的变异分类方案、严格的专家小组共识流程和强大的软件界面，用于收集证据和出处，并公开访问VCEP使用的分类和基础证据。这种认可意味着FDA将ClinGen VCEP分类的变异视为有效的科学证据，申办方可以使用这些证据来支持其测试的临床有效性。ClinGenVCEP的变异分类在ClinVar中标记为“FDA认可”，用于分类的基础证据的完整详细信息在ClinGen证据存储库（https://erepo.clinicalgenome.org）中公开提供。
任何希望管理变异的人都可以免费访问ClinGen的VCI。大约1/3的注册用户将其用于ClinGen的管理工作之外的变异分类工作。VCI还支持创建变异管理人员小组（称为隶属关系），这些小组的成员可以作为一个团队一起管理和分类变异。除了28个ClinGenVCEP之外，还有17个非ClinGen变异分类组在VCI中具有隶属关系。
体细胞癌症变异管理
尽管ClinGen的工作最初集中在种系单基因疾病上，但需要类似的方法来支持对肿瘤组织中发现的体细胞变化导致的基因和变异进行分类。因此，ClinGen体细胞癌（SC）CDWG与癌症变异临床解释（CIViC）数据库合作开发SC-VCEP，旨在分类SC变异，类似于种系VCEP批准程序。SC-VCEP应用AMP-美国临床肿瘤学会-美国病理学家学院指南，和ClinGen参与了最近的致癌性分类标准的制定。管理工作在CIViC内进行，SC-VCEP正在开发用于对癌症更常见的变异类型进行分类的框架，例如基因融合。癌症变异解读委员会就体细胞变异分类的广泛主题提供指导，并审查SC-VCEP变异分类规范。迄今为止，SC临床领域有8种SC-VCEP处于不同的批准阶段，具体如下：NTRK融合、成纤维细胞生长因子受体突变（SNV）、Fms相关受体酪氨酸激酶3（FLT3）、组蛋白H3、BCR：：ABL1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、已确定的重要性、MAP/ERK通路和EGFR融合。
复杂疾病管理
最近，ClinGen开始处理复杂疾病，包括多基因风险评分（PRS）。ClinGen的多基因和综合风险评分有效性工作组与PRS的开放数据库PolygenicScoreCatalog合作，开发并发布了一个生成和报告多基因评分的框架。在广泛的先前工作的基础上，这个包含22个项目的框架，称为PRS报告声明（PRS-RS），定义了解释和评估PRS所需的最低信息，并有助于提高有效性，PRS的透明度和可重复性。PRS-RS使用可查找、可访问、可互操作和可再现（FAIR）的数据原则来实现已发布的分数及其存入公共数据库的无缝集成。利用PRS-RS，PRS可操作性工作组正在开发强大的方法来评估当前使用的PRS分数的可操作性。此外，ClinGen还开发了一种新的风湿病和自身免疫病临床领域，作为管理复杂非孟德尔遗传病的典范，特别关注为人类白细胞抗原、基因型和其他形式的常见变异开发管理框架。
ClinGen精选知识的可用性
ClinGen策划的知识代表了这里描述的许多策划活动的结果。为了对社区最佳有用，它包括这些评估中使用的基础证据的来源，并提供到通用数据模型的映射和传播到ClinGen内部和外部公众的其他系统。考虑到用户和数据访问需求的多样性，ClinGen通过多个界面公开提供管理和支持证据的结果（表2）。我们的数据也可以通过编程访问获取，包括数据下载、数据流和应用程序编程接口(API)访问。通过这些机制，ClinGen知识现在在其他资源中得到体现，例如加州大学圣克鲁斯分校基因组浏览器（https://genome.ucsc.edu）、在线人类孟德尔遗传数据库（https://www.omim.org）、gnomAD（https://gnomad.broadinstitute.org）和DECIPHER（使用集成资源人类基因组变异和表型的数据库-https://www.deciphergenomics.org）。ClinGen的临床基因组知识管理分布式国际生态系统最近被公认为核心全球生物数据资源https://globalbiodata.org/scientific-activities/global-core-biodata-resources/。
表2
培训和扩大管理员工队伍
ClinGen的管理工作不断扩大，截至2024年1月，ClinGen网络由来自67个国家/地区的2512名活跃贡献者组成（图4）。除了3由NHGRI支持的核心ClinGen赠款，一项由美国国家癌症研究所共同资助，对ClinGen工作的特定疾病支持来自其他NIH研究所和中心，这些研究所和中心支持启动和/或加速27个专家小组，包括那些专注于线粒体软骨疾病、免疫缺陷、遗传性癌症和脑畸形的专家小组。ClinGen还与行业、专业组织和患者权益团体合作，这些团体资助了与其工作相关的不同疾病领域的管理工作。ClinGen的合作伙伴工作组，https://clinicalgenome.org/working-groups/partnership/，欢迎所有潜在合作伙伴进行交流，以继续扩展和加速基因和变异的专家管理和分类。
图4
ClinGen社区管理（C3）工作组于2018年秋季启动，并让更广泛的社区参与到志愿者中来，为管理工作做出贡献。ClinGen框架工作专家为各级志愿者和受资助的贡献者提供有关ClinGenapproaches的全面培训，包括希望建立基因组知识管理熟练程度的疾病专家、实习生和早期职业专业人士。截至2024年1月，C3调查已有来自全球85个国家和/或地区的1705名受访者接受培训，其中1088人接受了培训，其中45%的受训人员加入了专家小组。2021年4月，C3启动了一项新的管理活动基线注释，该活动涉及使用基于Web的注释工具以标准格式注释生物医学文献，以支持ClinGen专家小组的工作。迄今为止，试点项目已产生超过19,000个文献注释。教育和外展是ClinGen管理活动培训和入职协调员和生物管理人员的关键组成部分，对于提高ClinGen产品的影响力和采用度至关重要。
教育、协调和培训工作组领导为ClinGen内部参与者开发教育模块，并组织外部教育活动，例如ClinGen YouTube频道(https://www.youtube.com/@clingenresource)和生物固化教育材料(https://clinicalgenome.org/tools/educational-resources/)，这些活动来自双月一次的生物固化工作组电话会议的演示文稿。ClinGen还开展了多项教育和外展工作，旨在提高公众对ClinGen工作的认识，并让不同的参与者参与我们的工作，例如为多元化倡议计划中的学生提供生物管理训练营、与非洲人类遗传与健康等合作伙伴组织合作的国际动手主动学习变异管理和基因组分析培训研讨会，以及2023年在南非举行的国际会议上举办的研讨会，印度、阿根廷和巴西。
ClinGen对多样性、公平性和包容性的承诺
ClinGen致力于在临床遗传学和基因组学领域促进多样性、公平性和包容性，同时在ClinGen工作的各个方面都采用这些价值观，从员工队伍的多样性到其产生的知识库和工具的多样性。2021年，通过为期一年的广泛过程，ClinGen血统和多样性工作组利用JEDI协作组织（https://jedicollaborative.com/）的工具领导了正义、公平、多样性和包容性（JEDI）行动计划的制定，其中包括具体、可衡量和可操作的目标和可交付成果https://clinicalgenome.org/tools/正义-公平-多样性和包容性-绝地行动计划/）。该计划由JEDI咨询委员会提供信息，并提供了3个目标领域的计划工作路线图：（1）为基因组知识库贡献数据、工具和资源，这将提高全球人群患者护理的公平性;（2）制定并发布在临床遗传学和基因组学实践中严格和负责任地使用不同人群描述符的建议;（3）促进ClinGen员工的多元化、公平性和包容性。ClinGen将继续发展行动计划，以优化资源，使所有人口都能公平受益。
未来方向和需求领域
管理变异对药物反应的影响（药物基因组学）是基因组学的一个重要领域，ClinGen 正在与现有资源建立更牢固的合作伙伴关系。我们目前正在努力利用临床药物遗传学实施联盟的广泛工作，将他们的精选数据摄取到 clinicalgenome.org 中，以便在一个资源中评估疾病风险和对治疗的反应，并在工作组/药物基因组学https://clinicalgenome.org/working-groups/pharmacogenomics/ 开发了一个活跃的药物基因组学工作组来推进这项工作。
当我们展望未来时，显然需要更多的创新来大幅扩大管理工作。变异管理将受益于对个体水平基因型数据的改进访问，这些数据用表型和家族关系进行注释，以得出病例观察和分离数据，以及等位基因和从头发生。gnomAD中编目的种群变异的扩展集合(https://gnomad.broadinstitute.org/)以及其他资源，代表性大大提高对于不同人群来说，这也将是至关重要的。通过计算机和实验方法对功能分析进行缩放，并在标准化和可访问的系统中捕获这些数据，将大大改善对基因组变异潜在影响的评估，甚至在患者身上检测到之前。
与基因组变异对功能的影响联盟（https://igvf.org/）的合作将促进临床专家和实验人员之间的统一数据模型和共享，以产生和校准临床变异分类的功能证据。随着临床基因组测序的预期广泛采用，数据聚合的范围和常规评估的调节变异类型将需要 ClinGen 将管理工作扩展到蛋白质编码基因之外，以更彻底地解决非编码基因和调节元件。ClinGen 对证据整理标准化方法的迭代改进、管理生态系统的持续发展和新技术的引入，将支持我们继续努力提供可重复、可持续和临床相关的严格、循证的管理。
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