临床发现，HCV并不是一个安分守己的嗜肝病毒，它还非常爱“管闲事”，国内外均有研究己证明除引起肝脏炎性病变外，还“墙内开花墙外香”，导致不少其它肝外组织或器官的病变，出现诸如代谢紊乱、心血管疾病、神经精神系统疾病如焦虑、抑郁、失眠等情况。
已有的研究数据显示，约40％～74％的HCV感染者至少出现一种肝外表现，而某些症状甚至是CHC的首发症状或表现。目前随着直接抗病毒药物（DAA）时代的到来，持续的病毒应答(SVR)可使近100%的CHC获得临床治愈。然而，其相关的病死率仍然在逐年递增，CHC的肝外疾病未引起足够重视可能难辞其咎。慢性丙型肝炎（CHC）被人们称为“沉默的杀手”，常常不声不响地损害并持续对肝脏造成破坏。
由于HCV清除并不能完全缓解肝外表现，这些“肝外表现”的出现对HCV感染的治疗及预后增加诸多变数，但对这些肝外疾患如能够妥加识别与警惕，对及早发现HCV感染的蛛丝马迹，及时明确临床诊断却大有裨益。
一、血液系统疾病
HCV还是一种嗜淋巴细胞性病毒，感染后可引起淋巴组织增生性疾病，包括混合型冷球蛋白血症(MC)和B细胞性非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。冷球蛋白是一种特殊类型的免疫球蛋白，正常人体内含量甚微，在<37℃的情况下出现可逆性沉淀，故名冷球蛋白，其中通常含大量HCV。MC指在低温条件下，血清中冷球蛋白沉积引起血液循环障碍而产生的一系列累及皮肤、关节、周围神经系统和肾脏等的疾患。
此类病友90%存在HCV感染，而CHC者中60%可能有MC。MC引起的机体损害最常见于四肢、耳廓、鼻尖等血液循环的末端及暴露部位的皮肤，出现紫癜、网状青斑、指尖坏死、下肢溃疡等症状，有时可见鼻、眼和视网膜血管出血。
多项研究发现，使用DAA治疗对二者合并发生病友，可实现完全缓解和持续病毒学反应(SVR)。达SVR后24周和8年仍存在MC者为33.0%和17.6%，表明HCV并非MC的唯一的因素。多项研究证实HCV感染者患B-NHL的风险增加，其产生可能与HCV的长期刺激有关。
主要机制有：
① 病毒抗原对淋巴细胞受体的持续刺激；
② HCV在B细胞中的复制，具有细胞内病毒蛋白介导的致癌作用；
③ B细胞中肿瘤抑制基因突变，引起B细胞永久性损伤。清除病毒可控制B-NHL，亦说明HCV感染与B-NHL的相关性。
此外，霍奇金及非霍奇金淋巴瘤也是常见的丙肝相关性血液循环系统疾病。
二、代谢相关性疾病
目前认为，HCV引发的肝脏炎症为细胞介导的针对感染肝细胞的免疫反应引起，同时导致的自身免疫功能紊乱可能是肝外表现的主要原因。糖代谢异常是CHC常见的肝外表现之一，包括糖尿病(DM)和胰岛素抵抗(IR)。据估计，高达33%的CHC出现糖代谢异常。与健康人相比，HCV感染患者Ⅱ型糖尿病（T2DM）的风险增加11倍。
一项荟萃分析发现，与未感人群相比，感染者患T2DM的风险增加了1.58倍。HCV感染患者发生糖代谢异常的风险明显高于健康人群，从而表明HCV是DM和IR的危险因素之一。有研究表明，HCV可能通过直接/间接机制诱导IR；基因3型HCV具有促进IR和T2DM的能力；HCV感染后抑制了微粒体甘油三酯转移蛋白的活性，使极低密度脂蛋白组装减少，甘油三酯在肝内不断堆积，导致肝脂肪变性，引起肝源性糖尿病的发生。
近期一项研究发现，肥胖、治疗经历、基线丙氨酸氨基转移酶和甘油三酯水平升高以及进展期肝纤维化与慢性HCV感染患者高胰岛素抵抗独立相关。肥胖和代谢综合征是CHC发生胰岛素抵抗的危险因素，DAA清除HCV后，不仅能使IR状态改善或消退，还对T2DM和非T2DM控制葡萄糖的稳态，显著降低T2DM的发病率有益。
有人通过评估患者在SVR后的IR变化，显示76%者的IR水平恢复到正常，糖代谢亦显著改善。说明及时确诊及治疗CHC，不仅可降低肝脏疾病进展，同时可改善糖尿病症状，提高治愈后CHC患者的生活质量。
三、丙肝相关性肾病
与HCV感染相关者最常见Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎，临床表现蛋白尿、血尿、高血压、急性肾炎和肾病综合征。MC亦为丙肝相关性肾病的主要表现之一，80%的MC可发展为膜增生性肾小球肾炎(MPGN)。HCV感染发生膜性肾病被认为与肾小球中HCV蛋白的免疫复合物的沉积有关。
MPGN通常出现轻微血尿和轻度蛋白尿。在更严重的情况下，大量的蛋白尿会导致肾病综合征，少数情况会导致急性肾炎综合征、急性肾功能衰竭、少尿或无尿症。这些病症可能会引发水肿、心包或胸腔积液和终末器官损伤等病症。
四、神经精神疾病
最近的一项欧洲共识强调，与健康人群相比，HCV感染者重度抑郁症、焦虑症、双相情感障碍和精神分裂症患病率更高。此外，其他研究已证实HCV感染患者出现乏力以及认知功能恶化的几率很高。临床发现，50%的HCV感染者出现不同程度的神经精神症状，疲劳和抑郁最为常见，HCV者中抑郁症的发生概率是一般人群的5倍，常被误诊而忽视。
受不同肝病影响的患者，仅在HCV感染患者中与抑郁症有独立关联，说明HCV在抑郁的发展中可能有致病作用。CHC患者还经常出现认知功能障碍，以难以集中注意力和思维迟缓为特征。临床通常呈现为难以处理更高级功能信息，例如对数字迟钝、持续关注度低下、精神运动速度迟缓和学习记忆力差等。与其他肝脏疾病的对照人群相比，CHC认知功能障碍尤其严重。
研究发现，出现神经精神症状者，其体内的自然杀伤(NK)细胞和CD8+T细胞活化和功能标志物水平上调，体内免疫功能的改变可能是导致CHC患者认知损害的主要因素之一。抑郁、疲劳等神经精神症状能够影响CHC的生活质量。HCV患者有时会出现周围神经病变，最常见的形式是感觉运动多发性神经病，其典型特征是感觉丧失和小腿部位无力。DAAs清除HCV已被证明可以改善焦虑和减压及认知功能。
另外，与非丙肝患者人群相比，丙肝患者甲状腺乳头状癌的患病率较高，尤其伴有自身免疫性甲状腺疾病的丙肝相关肝外表现者。
综上所述，CHC期间除需认真关注肝脏病变及其转归外，还应重视识别上述肝外表现，全面分析有关并发疾病的内在关联，密切注意清除HCV后肝外疾病的演变情况，这对提高CHC患者的生活质量大有裨益。
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