原发性肝细胞肝癌（HCC）是常见的恶性肿瘤，中国每年约有50%的新发病例。改进肝癌风险人群高危预警和早筛、早诊策略，对提高肝癌患者5年生存率至关重要。
基于国内外相关指南、共识、文献和中国人群临床循证实践，中国康复医学会医学检验与康复专业委员会等机构共同制定《肝癌三项（AFP、AFP-L3%、DCP）与GALAD、类GALAD模型临床应用专家共识》，对肝癌三项[甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体百分比（AFP-L3%）、异常凝血酶原（DCP）]和基于肝癌三项的GALAD模型、类GALAD模型的临床意义、适用人群、检测技术、结果解读等提出建议，旨在提高肝癌三项无创检测临床应用的科学性、合理性和可操作性，最大程度地发挥其应用效能，助力提升中国肝癌人群高危预警和临床早诊能力，改善肝癌患者预后和生存质量。
1964年，Tatarinov首次报道抗胎儿血清的单价抗血清（抗体）能与HCC患者血清发生反应，提示HCC患者与胎儿血清中有相同的特定蛋白成分，并将其命名为甲种胎儿球蛋白，即AFP。自此，AFP相关研究蓬勃开展，AFP逐渐成为辅助诊断HCC和胚胎肿瘤的重要标志物。
血清AFP 是目前肝癌诊断和疗效监测常用且重要的指标，但其敏感性和特异性尚无法满足临床诊疗需求，亟需补充新的检测指标。【共识要点1】AFP是目前肝癌高危人群筛查和诊断、疗效监测常用且重要的指标，建议结合临界值进行科学解读，并注重高危人群AFP阴性时的补充检测。甲胎蛋白异质体一般特指AFP-L3，由于AFP-L3为HCC所特有，因此甲胎蛋白异质体一般特指AFP-L3，临床上将AFP-L3占总AFP的百分比称为AFP-L3%。
AFP-L3%常被用于辅助鉴别AFP升高时的肝脏良性和恶性病变。研究显示，AFP-L3%与肝癌的恶性程度有关，高水平AFP-L3%通常与肿瘤的侵袭性高、进展快和预后差有关。大量临床研究显示AFP-L3%是AFP的重要补充，可用于鉴别AFP升高的性质（良性/恶性），结合不同的临界值，有助于早期筛查HCC、补充筛查小肝癌，对HCC进行辅助诊断、病程监测和预后判断。2005年，美国食品与药品监督管理局（U. S. Food and Drug Administration，FDA）批准将 AFP-L3%作为HCC的辅助筛查指标，并将阳性临界值设定为10%。日本肝病学会（Japan Society of Hepatology，JSH）2019年发布的《肝细胞癌临床实践指南》建议将AFP-L3%作为肝癌筛查的3项指标之一。《中国人群肝癌筛查指南（2022，北京）》建议将AFP-L3%作为肝癌筛查重要的补充指标。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》亦指出，AFP-L3%检测有助于提高HCC的早期诊断率。【共识要点2】AFP-L3%是AFP的重要补充，可用于鉴别AFP升高的性质（良性/恶性），结合不同的临界值，有助于早期筛查HCC、补充筛查小肝癌，对HCC进行辅助诊断、病程监测和预后判断。
DCP是一种脱γ羧基凝血酶原。多数研究结果均表明，与经典的肝癌标志物AFP相比，DCP具有更好的临床诊断性能。DCP在HCC诊断和预后管理中发挥重要作用，特别适用于AFP阴性HCC患者的临床管理。我国相关指南和共识均将DCP列为HCC的补充筛查或辅助诊断指标。亚太肝病学会和JSH发布的相关指南也明确了DCP在HCC高危人群筛查或辅助诊断中的价值。
【共识要点3】血清DCP在HCC高危筛查、诊断和预后分层管理中发挥重要作用，推荐与AFP平行检测，以降低漏检率，建议作为AFP阴性HCC患者的随访指标。AFP、AFP-L3%和DCP是诊断肝癌重要的血清学指标，需要指出的是，肝癌三项中单项指标的应用效率尚不能完全满足临床对于HCC诊断敏感性和特异性的要求，肝癌三项联合检测能弥补单个标志物的不足，显著提升临床诊断的敏感性和特异性，对提高肝癌患者5年生存率具有重要的临床意义。
AFP-L3%、DCP对于低水平AFP人群的检测意义
研究结果显示，AFP-L3%可在影像学检查出现阳性结果前的3~28个月预警肝癌的发生，AFP-L3%阳性预测肝癌发生的正确率为95%。在AFP<20 ng/mL的情况下，DCP和AFP-L3%诊断肝癌的敏感性分别为50.0%和41.0%，特异性分别为90.4%和77.8%，联合检测DCP和AFP-L3%，敏感性可提高到69.9%，特异性可提高到71.9%。对于AFP阴性、直径<2 cm的肝癌患者，AFP-L3%的诊断敏感性为46.7%，DCP为40.0%，联合检测可将敏感性提高到86.7%。有研究对106例慢性肝病（chronic liver disease，CLD）患者进行随访，结果显示，CLD患者5年肝癌发生率为10.5%，10年肝癌发生率为19.6%；在AFP阴性（<20 ng/mL）人群中，相对于AFP-L3%<4.9%或DCP<25 mAU/mL者， AFP-L3%≥4.9%者或DCP≥25 mAU/mL者肝癌累计发病率显著增高（HR值分别为11.608、3.936）。提示AFP-L3%和DCP升高是肝癌发生的重要危险信号。
越来越多的文献指出，联合检测AFP、AFP-L3%和DCP，诊断PHC的敏感性显著提高，且优于单项检测。AFP、AFP-L3%和DCP联合检测诊断早期、单发、低AFP水平的小肝癌敏感性可达90%。有研究发现，DCP与肿瘤大小有关，以DCP≥40 mAU/mL为阳性，肿瘤直径为<3 cm、3~5 cm和>5 cm的患者DCP阳性率分别为74%、83%、96%，AFP的阳性率分别为65%、57%、48%；且随着肿瘤的增大，DCP水平升高比AFP更快，阳性率更高；治疗前AFP、AFP-L3%和DCP的阳性率与肿瘤的侵袭性、肿瘤大小、门静脉侵犯率相关性较高。肿瘤TNM分期Ⅰ~Ⅳ期患者AFP、AFP-L3%、DCP水平均逐渐升高，其中DCP阳性率上升更为明显。另外，肝癌根治性治疗后，DCP水平下降较AFP快。由此可见，肝癌三项联合检测能更好地评估疗效和预后。
在我国，HBV感染是引起肝癌最主要的病因，患者HBV的检出率可达80%；而非洲冈比亚等地区肝癌患者HBV的检出率只有45%。在肝癌诊断方面，我国已经积累了大量乙型肝炎相关的AFP-L3%临床应用经验，上海东方肝胆医院对10 359例临床病例的统计结果显示，HBV感染相关肝癌患者AFP和AFP-L3%阳性率分别为62%和45%，明显高于非HBV感染相关肝癌患者（40%和28%）。此外，由于部分慢性乙型肝炎患者AFP水平会升高，因此DCP可能更适合我国人群HBV感染相关HCC的识别。对于DCP的应用是否受肝癌病因学的影响，仍需要积累更多的临床数据。目前，肝癌三项已经被纳入国内外多个肝病相关指南或者共识。【共识要点4】AFP、AFP-L3%和DCP作为肝癌诊断的有效指标，建议联合检测。尤其对于AFP低水平的高危人群和肝癌患者，肝癌三项可有效弥补AFP单项检测的不足，不仅有助于高危人群良性、恶性肝病的鉴别诊断，提高早诊率，也可作为肝癌的临床分层和预后（复发、生存）管理的依据。
多项研究显示，GALAD模型诊断HCC的AUC（95%CI）为0.960（0.955~0.964），显著高于AFP[0.826（0.816~0.836）]、AFP-L3%[0.763（0.752~0.773）]、DCP[0.919（0.912~0.925）]和3项指标联合[0.943（0.937~0.948）]。对GALAD模型的验证结果（诊断HCC的AUC分别为0.925、0.899和0.940）也确认了GALAD模型在HCC中的诊断价值。
GALAD模型的诊断效能显著优于AFP、AFP-L3%、DCP单项检测，但该模型的诊断效能是否会受患者疾病背景影响，尚需要更多循证证据。
我国多个研究团队在验证源自国际队列GALAD模型的同时，不断进行模型优化，提出C-GALAD、GALAD-C、C-GALAD Ⅱ等类GALAD模型。本共识执笔团队在验证GALAD模型的基础上，基于我国5个中心的10 359例患者，开发了更适合中国人群的C-GALAD模型（参数包括AFP、AFP-L3%、DCP、性别、年龄），该模型诊断HCC的AUC（95%CI）为0.952（0.947~0.956），优于GALAD模型[0.925（0.919~0.931）]，且与HCC患者预后密切相关。齐莹莹等的研究结果显示，C-GALAD模型可用于HCC的鉴别诊断，其诊断性能优于传统的单一生化指标。LIU等在GALAD模型的基础上，采用Logistic回归分析构建了GALAD-C模型（参数包括AFP、AFP-L3%、DCP、性别、年龄）和GAAP模型（参数包括AFP、DCP、性别、年龄），结果显示，GALAD-C、GAAP、GALAD模型诊断肝癌的AUC分别为0.922 、0.914和0.891，均优于DCP（0.869）、AFP（0.750）和AFP-L3%（0.711）。我国另一项多中心研究基于性别、年龄、AFP、AFP-L3%、DCP 、血小板计数和总胆红素7个参数建立了C-GALAD Ⅱ肝癌血清学预测模型，该模型在训练集中的AUC为0.954，敏感性为88.04%，特异性为94.85%，在验证集中的AUC为0.943，敏感性为89.29%，特异性为 90.2%，诊断肝癌的效能优于传统的GALAD模型。
【共识要点5】GALAD、GALAD-C、 C-GALAD Ⅱ 等肝癌诊断模型基于性别、年龄和肝癌三项等定量检测进行综合量化评分，其辅助诊断、疗效判断和预后监测等性能优于单一血清学指标，数值量化评分更方便临床判读和动态应用。改进肝癌风险人群的发病预警、早诊策略，对提高肝癌患者5年生存率至关重要。科学建立肝癌筛查策略，尤其是推广适用于基层筛查的技术，是优化现有HCC诊断的有效途径。肝癌三项（AFP、AFP-L3%和DCP）相互补充，可有效检出肝癌，联合检测并应用模型算法，可有效提高早期肝癌的诊断率，并进行临床精准管理。近年来，基于我国人群数据的临床研究结果表明，GALAD、C-GALAD和C-GALADⅡ 肝癌诊断模型通过个体量化应用，进一步验证了联合检测和模型算法可显著改善单一血清学指标的诊断效能，但目前还存在以下问题：1）不同建模研究模型参数权重赋值不同，表现为不同研究团队算法模型的不同；2）模型的参考区间（临界值）有待进一步多中心、本土化研究来优化和验证；3）不同方法学肝癌三项检测值存在一定差异，一定程度上影响了模型的稳定性，未来应加强不同检测方法（系统）的标准化，并注重模型对应的方法学背景。多中心、大样本循证研究是未来优化并推广模型应用的重要途径。
基于血液免疫学检测的肝癌三项（AFP、AFP-L3%、DCP）和GALAD、类GALAD模型技术成熟、成本合理，设备和实验场地要求不高，具有个体化医疗特征，易于在具备免疫学检测服务能力的地区推广，有利于肝癌防治关口前移和诊疗、康复过程的精准全程管理。未来仍然需要进一步开展大样本、前瞻性的研究，优化并验证适宜于中国人群的肝癌诊断临界值。同时，也需要卫生经济学评价研究证据。编辑整理：joann
来源：中国康复医学会医学检验与康复专业委员会，上海市医学会分子诊断专科分会，上海市免疫学会肿瘤免疫分会，等. 肝癌三项（AFP、AFP-L3%、DCP）与GALAD、类GALAD模型临床应用专家共识[J]. 检验医学，2023，38（7）：607-623.
— END —
扫码加入CCMTV腹部频道医生群！
![]()
媒体联系人：李老师
13681715025 (微信同号)
