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由中国临床肿瘤学会(CSCO)联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会(BOC)暨Best of ASCO 2024 China”于2024年7月5日至7日在广州召开。本次大会邀请国内肿瘤学专家分别精选2024年ASCO会议中论文进行报告、发布中国临床肿瘤学年度进展2023等，内容精彩纷呈。
会议期间，CCMTV临床频道特邀中山大学肿瘤防治中心王峰教授，就2024 ASCO结直肠癌领域精彩研究进行回顾，并分享临床诊疗实践。采访内容整理如下，以飨读者。
问
在本次大会中，您分享了4项ASCO会议中结直肠癌领域的精彩研究，能否请您分享下这些研究的创新性及对临床诊疗的意义。
今年我分享了4项肠癌领域研究，分别是聚焦结直肠癌肝转移治疗和MSI-H/dMMR结直肠癌免疫治疗两个方面。
肠癌的肝转移是非常常见的，在肠癌患者的整个病程中，大约有50%的患者会发生肝转移。临床上一般会把肠癌肝转移的患者分为三类，第一类是初始可切除的肝转移（约占20%），第二类是初始不可切除，而且临床认为也不能达到完全根治（约占50%），第三类是初始不可切除，但是通过一些内科的治疗方法能够转化为可切除的（约30%）。
对于20%的初始可切除的肝转移患者，以往临床都认为手术是一个标准的治疗方式。来自欧洲团队的COLLISION研究的最终结果，就很好地回答了这一问题。这项研究显示，对于病灶较小的结直肠癌肝转移患者，消融治疗和外科手术切除在局部控制结直肠癌肝转移方面一样有效，在局部和远处肿瘤无进展生存期、总生存期(OS)方面相当。而且，采用消融治疗的患者，其不良反应发生率，尤其是三级以上不良反应发生率，显著降低；住院天数等经济费用也显著降低。提示我们，对于符合要求的初始可切除肝转移患者，如无肝外转移、CRLM总数≤10、至少有1个可切除且可消融的CRLM≤3cm等，临床上也可以采用消融治疗的方式达到同样的治疗效果。
对于初始不可切除的肝转移患者，Adam教授团队的研究也给我们带来很多思考。研究将患者分为两组，一组患者采用化疗加靶向治疗，另一组患者在此治疗基础上联合了肝移植。当然，也有非常多的限制条件，如无肝外病灶，化疗后部分缓解或病情稳定（≥3个月，≤3线）等。研究结果让我们看到，肝移植患者的三年、五年的生存期都有很大幅度地提升。提示我们对于大病灶，无法达到完全根治的患者，肝移植可以作为一个参考项。在临床实操过程中，还面临很多实际问题，比如肝源的获得等伦理问题。此外，肝移植的费用非常高，所以能否在临床中成为一个标准的治疗方式，还有待进一步考究。
在MSI-H/dMMR结直肠癌免疫治疗方面，我分享的两项研究，其中一项来自我们中心。对于早期或早中期的dMMR结肠癌患者，采用抗PD-1抗体对比抗PD-1抗体联合抗体CTLA-4抗体治疗，想要回答双免治疗是否优于单免。研究结果显示，添加抗CTLA-4抗体的治疗组能够把完全缓解率从47.7%提升到80%。这个研究也非常好地验证了在dMMR结肠癌患者中，可能双免治疗会优于单免。当然，由于还只是一个Ⅱ期临床研究，还需要更大的样本量去验证。目前我们已经启动Ⅲ期临床研究，在全国进行患者招募，希望有意愿的dMMR结肠癌患者加入到我们的研究中。
针对晚期的dMMR结肠癌患者，Keynote-177研究已经明确的看到帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）对比化疗联合靶向治疗能够显著提升患者的PFS和OS。那么能否再联合抗CTLA-4抗体？今年的CheckMate 8HW研究回答了这个问题。这个研究患者入组后分为三组，治疗方式分别是抗PD-1抗体、抗PD-1抗体+抗CTLA-4抗体以及化疗+靶向治疗。今年报道了双免对比化疗联合靶向治疗的结果，可以看到PFS和OS都有非常好的提升。我们也非常期待看到另外两组的对比结果。如果抗PD-1抗体联合抗CTLA-4抗体能够提升总生存期的话，是非常有潜力成为一个标准治疗的。
问
本次大会中，您介绍了大肠癌现行的标准实践，请您分享下肠癌领域诊疗方式的变化趋势，以及未来的发展方向。
今年NCCN指南中有很多比较前沿和大胆的更新，包括DNA聚合酶中POLE和POLD1突变。在2019年，我们团队就在JAMA Oncol杂志上发表了这部分内容的第一篇文章。通过对既往公共数据库的检索，系统地分析了POLE／POLD1基因突变频率，以及其与肿瘤突变负荷（TMB）、免疫治疗的关系。结果显示，携带POLE或POLD1基因突变的患者接受免疫治疗之后，其生存期明显高于野生型患者。尽管约25%的POLE或POLD1基因突变患者合并了MSI-H，即使除外这部分MSI-H的患者，评估发现基因突变患者生存获益仍然十分显著。所以在我们2019年发表这篇文章之后，全球有多个研究团队在此基础上进一步探索，包括位点的探索，以及DNA聚合酶功能区的一些探索等。我们在接下来的研究中发现，其结构域外的功能性突变也可能会导致对免疫治疗更加有效。所以我们又启动了一项Ⅱ期临床研究，在晚期实体瘤患者中无差别的选择POLE或POLD1基因突变的患者，采用抗PD-1抗体治疗。这项研究的结果也即将发表，从目前统计结果看到其有效率大概在百分之二十几。可能还是和位点等有关系，所以我们还需要进一步去鉴定到底哪些位点会引起免疫治疗的敏感性。我非常惊艳看到NCCN指南更新后，把POLE或POLD1基因突变和微卫星高度不稳定放在了同一水平线上。当然，对于POLE或POLD1基因的把控还是非常严格的，需要在结构域之内的、病理性的突变等，才会被认定为是功能性突变。在这方面，我们中心也在进行一些小鼠模型和体内的探索研究。
此外，在微卫星稳定型的肠癌患者中，我们团队刚刚在MED期刊上发表一篇研究。由徐瑞华院长牵头，在一线化疗联合靶向治疗的基础上，再联合抗PD-1单抗。从结果可以看到，这种治疗方式可以将PFS很好地延长达6个月时间。虽然在OS方面差异没有那么明显，但也能够看到趋势。未来我们也在进行一项Ⅲ期临床研究，以期获得是否能够在靶向治疗的基础上联合免疫治疗以提升疗效的定论。这也是在一线治疗中，我们非常期待的研究结果。另外一项研究是我们在Nature Medicine期刊上发表的一项创新三药联合用药方案。这个方案来自于我们在实验室的发现。对于肠癌的“冷肿瘤”有几个特点，首先T细胞的浸润是很少的，其次T细胞的功能也很低。通过药物筛选及一些基础研究，我们发现HDAC抑制剂能够很好地提升T细胞的功能。但是在微环境中，T细胞的浸润还是非常少的，那么如何去提升T细胞的数量呢？我们采用了联合抗血管生成药物，发现不仅能够提升微环境中T细胞的功能，还能够提升数量。从而和抗PD-1抗体联合后，产生了非常好的效应，将“冷肿瘤”转“热”。三药联合用药方案让这部分标准化疗失败的患者有效率达到44.0%，是非常惊艳的一个结果。现在我们正在进行一项研究者发起的Ⅲ期临床研究。未来很快也将会启动一项由新药注册企业发起的三药联合对比三线标准治疗方案的头对头研究。我们也非常有信心，三药联合的方案肯定会超过三线标准治疗方案。
同时，我们也非常期待基础和临床的合作。我们有大量的临床患者治疗资源，在临床试验的过程中，可以更早的嵌入一些分子标志物或转化医学的研究。通过团队的一些前期探索，以及与全国专家团队的合作，我们也积累了非常多的经验。对我们这一级别的医院，更多的要求是怎么能够在临床研究的同时去发现一些科学问题，去找到一些基础研究中可能并没有注意或关注到的一些新的分子信号通路或靶点。
王峰 教授
教授/主任医师/研究员
中山大学肿瘤防治中心 院长助理/内科主任
UT MD Anderson 肿瘤中心博士
教育部青年长江学者
中国抗癌协会青年理事会 副理事长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委 副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委 主任委员
广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会 理事
中国临床肿瘤学会青委会 常委
长期致力于消化道肿瘤的临床诊疗及基础转化研究，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目在内的科研基金14项，参与863计划、国家重点研发计划等重大项目研究。以通讯或第一作者，在Cell, Nature Medicine（3篇）, Cancer Cell（2篇）, Journal of Clinical Oncology, JAMA Oncology, Annals of Oncology, The Lancet Gastroenterology and Hepatology 等杂志发表论文 58 篇。设计并牵头全国多中心II、III期临床研究17项。荣获国家科技进步奖二等奖、教育部科技进步一等奖、中华医学会科技进步一等奖、教育部科技进步奖一等奖、中国医学科学院“2022年度重要医学进展”奖、广东青年五四奖章等省部级奖项。曾多次受邀在美国ASCO年会、欧洲ESMO年会、中国CSCO年会等重大国际会议做口头报告。
审核专家：王峰 教授
撰文/整理：Ying
媒体联系人：李老师
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