BOC/BOA
由中国临床肿瘤学会(CSCO)联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办“2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会(BOC)暨Best of ASCO 2024 China”于2024年7月5日在广州顺利召开！本次大会将围绕2024年ASCO年会的主题“肿瘤治疗的艺术与科学：从关怀到治愈(The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure)”，依据国内肿瘤的发病情况，邀请国内肿瘤学专家分别精选2024年ASCO会议中消化道肿瘤、血液系统恶性肿瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等方面的精彩论文进行报告。
CCMTV临床频道紧跟会场动态，整理消化道肿瘤专场1会议精要，以飨读者。
本次消化道肿瘤专场1由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授主持。
中山大学肿瘤防治中心王峰教授，聚焦结直肠癌肝转移治疗和MSI-H/dMMR结直肠癌免疫治疗两个方面，分享了ASCO年会上的4篇研究，摘要编号分别为：3500、LBA3501、3503和3505。
Abstract 3500
肝移植联合化疗对比单纯化疗治疗明确不可切除的结直肠癌肝转移患者：一项前瞻性、多中心、随机试验（TRANSMET）
对于结直肠癌肝转移患者，因供体器官稀缺，且普遍认为在晚期转移性疾病中局部治疗无作用，这项随机旨在评估肝移植联合化疗与单纯化疗的疗效。
研究设计：对于BRAF野生型的结直肠癌所致确诊的结直肠癌肝转移患者，在无肝外病灶，化疗后部分缓解或病情稳定（≥3个月，≤3线），经独立的多学科专家委员会评估后，随机分配（1:1）至肝移植联合化疗组或单独化疗组。主要终点是5年总生存（OS）率。次要终点是3年OS率、3年和5年PFS、RFS率。
研究结果：在ITT人群分析中，化疗+肝移植组的5年总生存（OS）率为57%，而单独化疗组的5年OS率为13% [ Log Rank P=0.0003，HR=0.37（0.21-0.65）]。在PPS集分析中，两组的5年OS率分别为73%和9% [ Log Rank P＜0.0001，HR=0.16（0.07-0.33）]。3年PFS率（PPS集）33%对比4%，5年PFS率是20%对比0%。在肝移植+化疗组进行挽救性手术后的5年PFS率达到了36%，其中15名患者（42%）在50个月随访后达到NED状态。
研究结论：
在不可切除结直肠癌肝转移患者中，相比于单独化疗，肝移植联合化疗明显改善了OS和PFS
对于结直肠癌肝转移接受肝移植的患者，其生存率(5年时达到73%)与因其他适应症而接受肝移植的患者相似
肝移植联合化疗为那些长期预后不佳的癌症患者提供了潜在的治愈机会
因此，肝移植作为一种新的标准选择，有望改变病灶局限于肝脏、不可切除结直肠癌肝转移患者的临床实践。
Abstract LBA 3501
结直肠癌肝转移：手术vs热消融：国际3期随机对照COLLISION研究的最终结果
对于接受局部治疗的结直肠癌肝转移（CRLM）患者，标准治疗方式为手术切除。然而，越来越多的证据表明，热消融术具有更优的安全性、更低的成本和更短的住院时间，同时与手术切除相比，在局部控制和总生存率（OS）方面相当。本研究旨在验证热消融治疗小型结直肠癌肝转移相对手术切除的非劣效性。
研究设计：本研究纳入无肝外转移、CRLM总数≤10、至少有1个可切除且可消融的CRLM≤3cm，＞3cm病灶允许进一步的手术切除、允许对不可切除的CRLM进行进一步消融治疗的可切除结直肠肝转移患者。按疾病负担程度分为低、中、高三组，并随机分配（1:1）接受手术切除或消融治疗。主要研究终点为总生存期。次要终点包括远处和局部肿瘤无进展生存期、局部控制、不良事件、生活质量评估和健康经济学评价。
研究结果：由于已达到预定的停止标准，试验在中期停止。两组在OS方面无差异，非劣效性假设的条件概率为91%。消融治疗在总不良事件数（P < 0.001）、住院天数（P < 0.001）和局部控制方面也更具优势（P = 0.029）。在局部肿瘤无进展生存期（P = 0.53）和远处无进展生存期（P = 0.836）方面未发现差异。
研究结论：
COLLISION试验根据预定义的停止标准中途停止，显示试验组(消融治疗)相比标准治疗(手术切除)具有优势。
对于病灶较小的结直肠癌肝转移的患者，消融治疗与标准治疗的外科切除相比：
显著降低了发病率和死亡率
在局部控制结直肠癌肝转移方面，消融治疗至少与外科切除一样有效
热消融治疗在局部和远处肿瘤无进展生存期方面无显著差异
未影响总生存期(OS)
Abstract 3503
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗用于高度微卫星不稳定或错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者的一线治疗CheckMate 8HW的疗效扩展分析
在随机Ⅲ期CheckMate 8HW研究（NCT04008030）中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在先前未接受治疗的MSI-H/dMMR mCRC患者中表现出更优的无进展生存期（PFS）。本次研究报告了一线治疗中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗的预设中期分析中的扩展疗效分析。
研究设计：主要入组标准为：不可切除或转移性结直肠癌、MSI-H/dMMR状态的患者。随机分为三组：1）NIVO (240 mg) Q2W(6次剂量)，然后NIVO 480 mg Q4W；2）NIVO (240 mg) + IPI (1 mg/kg) Q3W(4次剂量)，然后NIVO 480 mg Q4W；3）化疗±靶向治疗。治疗持续至疾病进展或毒性不可耐受(所有治疗组)或治疗满2年(双免组)。双主要终点设计，中心确定MSI-H/dMMR状态，次要研究终点是安全性和OS。
研究结果：对所有接受一线治疗的随机化人群，对比化疗、NIVO+IPI组BICR评估的PFS获益显著持久（HR 0.21；97.91%CI 0.13-0.35；P < 0.0001）。后续治疗，化疗组中67%的患者接受了后续免疫治疗(46%的患者交叉到试验组接受双免治疗，20%的患者换用其他免疫药物)。双免组5例患者接受手术，其中3例达到完全病理缓解。NIVO+IPI组3/4级或任意级别的不良反应均少于化疗组。NIVO+IPI组多数免疫相关不良事件为1、2级，不足5%的患者发生3/4级不良事件。
研究结论：
与化疗相比，一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗可明显延长MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者的PFS
尽管后续治疗存在很高的交叉比率，双免组仍可看到PFS2获益，提示初始双免治疗可为患者后续治疗提供持续临床获益
双免治疗和化疗相比，虽然治疗持续时间较长，但两组副反应不同，双免组3/4级治疗相关不良反应更少
双免治疗的安全性与己知的单药的数据一致，未见新的安全信号
这些结果进一步支持将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为高度微卫星不稳定或错配修复缺陷型转移性肠癌患者的标准一线治疗。
Abstract 3505
IBI310(抗CTLA-4抗体)联合信迪利单抗(抗PD-1抗体)在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷性结肠癌患者中的新辅助治疗：一项随机、开放标签、Ⅰb期研究
这项研究来自中国中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授研究团队。对于局部结肠癌(ⅡB-Ⅲ期)，迫切需要有效的新辅助治疗以降低疾病复发率并改善长期生存。在dMMR结肠癌中，新辅助治疗中的免疫检查点PD-1和CTLA-4抑制剂显示了临床益处，但缺乏来自随机对照试验的证据。本研究中，研究者通过一项随机、开放标签的Ⅰb期研究，评估了IBI310（一种抗CTLA-4的单克隆抗体）联合信迪利单抗(一种抗PD-1单克隆抗体)作为MSI-H/dMMR结肠癌的新辅助治疗。
研究设计：关键入组标准为：未经治疗的IIB-III期结肠腺癌、适合接受根治性切除手术，MSI-H/dMMR状态的患者患者。入组对象随机接受信迪利单抗200mg Q3W +IBI310 1mg/kg Q6W (试验组)或信迪利单抗200mg Q3W (对照组)作为新辅助治疗。在第一次新辅助治疗后第36 ~ 56天进行根治性切除。主要终点为pCR率，次要终点为EFS、OS、R0切除率、安全性。
研究结果：
PP集分析显示，试验组的病理完全缓解（pCR）率为 80.0%（95%CI：66.28-89.97），而 对照组为 47.7%（95%CI：32.46-63.31）（P = 0.0007）。试验组显著提高的pCR率(80.0%对比47.7%，P＜0.05)。
两治疗组的所有患者均实现了R0切除，术后病理显示，试验组的2名患者(3.9%)和对照组的7名患者(15.9%)为N+分期。
术后，在试验组中有19名(37.3%)患者，对照组中有20名(44.4%)惠者(mITT集)接受了辅助治疗，中位随访时间为5.65个月时，无患者出现疾病复发。
在不良事件方面，试验组与对照组相比，未增加安全风险。
研究结论：
本研究为在MSI-H/dMMR结肠癌的新辅助治疗中，首个显示PD-1和CTLA-4双重抑制具有前所未有的疗效的随机临床研究
两治疗组中，安全性相当且可控
正在进行一项探索IBI310联合信迪利单抗作为可切除的MSI-H/dMMR结肠癌的新辅助治疗的随机对照Ⅲ期研究(Neoshot，NCT05890742)
专家述评
浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授对以上研究进行了点评。
针对直肠癌肝转移治疗，袁瑛教授提到，由于肠癌肝转移患者的临床结局存在巨大的异质性。对于不可切除的肝转移患者，如果单纯全身性治疗，5年生存率是个位数；对于可切除的肝转移患者，系统性治疗后5年生存率最高可达50%。因此对于这类人群需要目标引导下的分类治疗：
可切除肝转移，全身系统治疗基础上，积极主动进行局部干预
潜在可切除肝转移，经过强力全身系统治疗，努力创造积极主动进行局部干预的可能性
不可切除肝转移，全身系统治疗基础上，对于异质性病灶、寡进展病灶等适时进行局部干预
而今年ASCO的两项研究（Abstract 3500、LBA3501），对临床使用局部治疗的“工具箱”拓宽了思路。随着越来越多的尝试及探索，对于经过严格筛选过的肠癌肝转移患者，进一步采用手术或消融，5年生存率可以达到60%~80%。当然，对于这类治疗的落地还面临很多挑战及困难，包括从临床特征到基因型，严苛的“瘤品”筛选；肿瘤的异质性以及专家团队的异质性；还有肝源以及平衡排异与抗肿瘤治疗等诸多问题。后续新兴的自体肝移植研究，或许可能尝试解决这些问题。
对于MSI-H/dMMR结直肠癌免疫治疗，两个研究（Abstract 3503、3505）也给临床带来的很多提示。CheckMate 8HW的研究结果对MSI-H/dMMR结直肠癌姑息治疗，采用单免、双免还是标准化疗给出了回答，证实了PFS维度上，双免治疗的优越性。同时，对于MSI-H/dMMR中免疫优势人群还有不太确定的地方，在传统的化疗加靶向的基础上，再添加免疫治疗是否能够锦上添花？期待COMMIT试验的研究结果能够解答以上问题。
对于围手术期MSI-H/dMMR结直肠癌的新辅助治疗，多项研究都展现了新辅助治疗的优势，但是新辅助治疗是否能够成为标准治疗还有待讨论。在《新英格兰》杂志发表的一篇专家述评提到，由于大部分Ⅱ期 dMMR 结肠癌，只需要手术即可治愈、CT对dMMR患者的临床分期不准确、免疫治疗可能带来一些不良反应（NICHE-2研究中，11%的患者出现长期的可能是永久性的内分泌障碍）、目前报道的大都是pCR和cCR，尚无DFS数据等，因此在免疫治疗开展得如火如荼的当下，临床还是要考虑有相当一部分病人通过单纯的免疫治疗即可达到治愈的目标。当然，在结直肠存在器官和功能保留需求的患者，另当别论，免疫治疗可以作为一种选择。
此外，对于MSI-H/dMMR结直肠癌手术后的辅助治疗，目前仍然还是空白区域，目前两项Ⅲ期研究正在进行中。
总之，对于MSI-H/dMMR结直肠癌患者，免疫治疗确实改变了治疗的格局，但目前还有很多方面尚无定论，需要进一步的探索
撰文/排版：Ying
