湿性关节炎（RA）是一种多方面的自身免疫性炎症性障碍，其特点是软骨和骨质的退化，最终导致关节损伤和死亡率升高。尽管目前对RA的药物治疗已经证明有效，但仍然存在重大挑战，包括需要高剂量、频繁给药以及严重不良反应的普遍存在。因此，迫切需要改进RA的治疗方法。近几十年来，纳米技术已经成为一种有希望的治疗方法，在RA管理方面取得了显著成就。在各种纳米材料中，金属纳米颗粒（MNPs）在诊断和治疗RA方面展示出了显著进展。近年来，作为MNPs家族中的新成员，由于超小尺寸（< 3nm）和丰富独特的物理化学性质，原子精确金属纳米团簇（MNCs）展现出优异的生物安全性、光学性质和类酶活性，使其在RA诊断和治疗方面展现出潜在的临床应用前景。
基于对金属纳米材料对类风湿性关节炎诊断和治疗相关研究成果的分析和梳理，安徽医科大学生物医学工程学院宋永波研究员课题组系统总结MNPs和MNCs在类风湿关节炎（RA）诊断、治疗以及诊疗一体化方面取得的进展，详细阐述它们的设计原则、合成策略和治疗机制，并对其在RA诊断和治疗中的不足和应用前景进行了讨论（图1）。
图1. 金属纳米材料在类风湿关节炎诊断、治疗以及诊疗方面的应用。
RA诊断方面：当前诊断方法（如X射线、CT、US和MRI）难以识别RA早期发展阶段。MNPs，尤其是具有独特光学和磁学性质的金或氧化铁纳米颗粒，可以显著提高MRI扫描的信号对比度，从而有助于更灵敏和精确地检测RA早期阶段的炎症和关节结构损伤，从而有效降低RA发病率。除单一生物成像模式外，MNPs因其比表面积较大、表面可修饰和固有的光学性质，是用于多模式成像（MMI）的理想造影剂。例如：氧化铈纳米颗粒和氧化铁纳米颗粒组成的复合纳米系统，可实现光学成像（OI）和MRI的有力结合，OI负责提供精确的分子目标信息，MRI则提供高分辨率的组织细节。在生理条件下，荧光发射显著增强，MRI信号减弱；而在炎症条件下，荧光发射减少，MRI信号增加。除利用MNPs的生物成像特性进行早期RA诊断外，MNPs还可参与RA疾病标志物检测。例如：间隔化的双金属簇-聚（苯胺）杂化纳米结构（CBCPHNs）可作为表面增强拉曼散射（SERS）纳米探针，其与固定有抗体的磁珠共同组装形成的夹心免疫分析平台对RA标志物的检测限可低至0.68 IU/mL。
RA治疗方面：MNPs优异的物理和化学性质在RA治疗中展现出独特的优势。MNPs治疗RA的途径包括金属药物疗法、基因疗法、免疫疗法、光热疗法（PTT）、光动力疗法（PDT）和协同疗法。自1940年起，便有金基药物参与RA治疗，不过由于金离子在体内滞留时间过长，在内脏器官中会大量积累，产生诸多不良反应，阻碍了金基药物的临床应用。然而，伴随纳米技术的发展，通过表面修饰技术和粒径优化策略已解决上述问题。原子精确的金属纳米团簇（MNCs）具良好的生物相容性、光学性能和类酶活性，是RA诊断和治疗中极有前途的材料。例如：Au25 NCs可通过逆转巨噬细胞M1型极化发挥抗炎作用，并抑制stat 3-cyclin Bcl-2信号通路，诱导成纤维样滑膜细胞（FLSs）凋亡，抑制滑膜增殖。MNPs除直接参与RA治疗外，其表面还具有多个药物结合位点，不仅可提高药物负载能力，当药物与MNPs共价连接后还可能改变自身固有性质，如改善水溶性和热稳定性，甚至引入新的特性。例如：Au NPs与曲安奈德（Triam）共价连接形成Triam-Au NPs后，不仅使得M1型巨噬细胞激活的FLSs失活，Triam-AuNPs治疗组还显示出抗炎细胞因子水平的升高和M1表型巨噬细胞的逆转。除小分子药物外，MNPs还能作为核酸药物的载体。例如：单宁酸（TA）与Fe3+配位后可结合anti-TNF-α siRNA，再经牛血清白蛋白对其表面修饰后，可特异性靶向过表达富半胱氨酸（SPARC）的关节组织和表达清道夫受体的活化巨噬细胞。
MNPs特有的光热（PTT）和光动（PDT）性质使其在RA治疗中发挥着独特优势。金纳米棒（Au NRs）具有的优异吸收-散射比、高光热转换效率和可调谐的LSPR带已成为备受推崇的PTT材料，其与具有抗氧化特性CeO2的结合形成的Au@CeO2，在NIR激光照射下可诱导RA关节中炎症细胞凋亡。一些MNPs还可作为光敏剂（PS）选择性地在受损组织中积累，在特定波长的精确照射下，将光能转移到与组织结合的氧分子中，启动产生单线态氧（1O2）的光化学反应，进而清除病理细胞。例如：双核芳烃钌(II)配合物可通过Ru-NPy键与四吡啶基卟啉（TPyP）配位形成立方笼，其浓度为22 nM时便表现出显著的抗FLSs增殖活性。值得注意的是，虽然金属药物疗法、基因疗法、免疫疗法、PTT和PDT等单一疗法在RA治疗方面显示出一定的疗效。但当它们用于RA一线治疗时依然存在很大挑战。特别是金属药物，尽管它对RA显示出高效的治疗活性，但面临着人体代谢和吸收的挑战，若不严格监测金属药物在体内的累积，长期使用下可能会诱发毒副作用。因此，从多个角度共同参与RA治疗的联合疗法将是减少金属药物使用的有效策略。例如：将锰铁氧体纳米颗粒和氧化铈共同锚定于介孔二氧化硅形成的复合纳米粒（MFC-MSNs）中，锰铁氧体纳米颗粒诱发的芬顿反应能够产生氧和羟基自由基，而氧化铈纳米颗粒能将羟基自由基转化为氧分子的同时，诱导促炎M1巨噬细胞向抗炎M2巨噬细胞极化，从而同时改善RA关节的缺氧、炎症和高ROS微环境。
值得一提的是，在RA早期阶段，采用具有优异时空分辨率和信噪比的MNPs作为造影剂，结合具有治疗特性的生物分子，是实现RA临床诊断和治疗一体化的最佳策略。例如：一种由聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、Au/Fe/Au壳、以及甲氨蝶呤（MTX）组成的复合金属纳米颗粒，在NIR照射下其在局部炎症区域可快速升温，加速MTX的释放，其中含铁的颗粒还能进行T2-MRI成像，这不仅能直接观察到纳米颗粒在关节处富集，同时借助外部磁场还能使得纳米颗粒靶向到目标区域，延长其体内保留时间。不过，尽管MNPs在RA诊断和治疗研究方面取得了重大进展，但未来仍需对MNPs的生物分布、稳定性、安全性和代谢行为的进行综合研究和评估，才可能推动其从基础研究到临床治疗应用的重大转变。
宋永波，研究员，博士生导师，长期以制备结构新颖、性能优良的金属纳米团簇为目标，系统研究团簇结构与性质之间相互关系，为更加理性、精准的制备新型生物医学材料提供理论指导。此外，通过疾病疾病模型的构建，详细评价团簇在抗菌、抗肿瘤等方面的治疗效果。目前，以一作或通讯作者（含共同）在Nature、Nature Communications、Science Advances、Journal of the American Chemical Society、Angewandte Chemie International Edition等国际知名学术期刊上发表学术论文30余篇。主持国家自然科学基金2项，安徽省自然科学基金优秀青年项目1项，参与国家自然科学基金重点项目1项，获安徽省“青年拔尖人才-青年学者”人才称号。
Wenjing Zhang, Tingting Xu, Yu Chen, Guiyang Zhang*, and Yongbo Song*. Advanced application of metal nanoparticles in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis. Polyoxometalates, 2025, 4(1): 9140082.
https://doi.org/10.26599/POM.2024.9140082
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