免疫检查点阻断（ICB）疗法已越来越多地应用于各种实体肿瘤，显著改善某些恶性肿瘤的临床结果。然而，ICB治疗对所谓的“冷”肿瘤，如乳腺癌（BRCA）和头颈部鳞状癌（HNSCC）缺乏疗效，因为肿瘤细胞的内在变化，包括酶活性和代谢紊乱，可以阻止免疫细胞浸润或肿瘤微环境（TME）内的功能，导致对ICB治疗的原发性耐药。实体瘤的免疫抑制与肿瘤细胞代谢的改变密切相关。因此，旨在破坏这些代谢途径并重新编程免疫抑制TME的策略对于扩大癌症免疫治疗的应用至关重要。
必需氨基酸色氨酸（TRP）的消耗和犬尿氨酸（KYN）的积累直接影响效应T细胞（Teffs）的功能，强烈促进外周免疫耐受。吲哚胺2,3-双加氧酶1 （IDO1）介导的TRP代谢是KYN途径中研究最广泛的代谢途径之一。IDO1是一种免疫检查点蛋白，是催化TRP降解和KYN积累的必需酶。IDO1表达上调已在多种实体肿瘤中被观察到，使其成为一个有吸引力的免疫治疗靶点。KYN诱导的免疫抑制是由于KYN及其衍生物与芳烃受体（AhR）相互作用，激活AhR信号。AhR信号的激活对免疫调节具有多重作用，包括上调肿瘤细胞IDO1表达，上调CD4 T细胞叉头盒P3 （FOXP3）表达，抑制CD8 T细胞增殖，降低这些细胞释放的干扰素和颗粒酶的表达水平，最终增加免疫抑制浸润的比例。IDO1特异性竞争蛋白抑制剂，如1-甲基色氨酸（1-MT），可有效抑制IDO1活性，缓解免疫抑制。然而，由于实体瘤的免疫原性较低，单药IDO阻断治疗的疗效有限。
已有文献表明，免疫原性细胞死亡可以通过释放损伤相关的分子模式来促进抗原呈递，从而激活肿瘤特异性免疫反应，逆转“冷”肿瘤的低免疫原性。这种增强免疫原性的策略主要是通过诱导细胞器或细胞氧化应激来实现的，正如在放疗、光动力治疗和声动力治疗等治疗中观察到的那样。然而，这些策略不可避免地会对周围组织造成严重损伤。化学动力学疗法（CDT）涉及Fenton样反应，将过氧化氢（H2O2）转化为高毒性羟基自由基（·OH），被认为是一种新兴的有效的活性氧（ROS）依赖性癌症治疗策略，可有效增强免疫原性并激活肿瘤特异性免疫反应。此外，研究表明，一氧化氮（NO）在癌症的形成和发展中起着至关重要的作用。NO作为一种多功能信号分子，可以产生活性氮，对生物分子有直接作用。更重要的是，NO可以与ROS反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO−），从而直接杀伤恶性肿瘤细胞，同时还可以可逆地抑制IDO1的活性，调节肿瘤免疫微环境。因此，研究有理由认为CDT联合NO治疗可能会改善与IDO1阻断相关的ICB抗肿瘤免疫治疗的效果。
BRCA小鼠TME模型中HMP1G NPs介导的CDT和一氧化氮联合治疗策略（图源自Advanced Science ）
然而，IDO1抑制剂也面临着水溶性差、生物利用度低、缺乏肿瘤特异性等挑战。此外，联合治疗通常需要不同的药物以一种时空可控的方式有效地递送到肿瘤区域。随着纳米技术的迅速发展，智能纳米给药系统可以有效地解决这些问题。通过设计TME响应型智能纳米给药系统，可以有效地控制肿瘤内药物在TME中的释放。近年来，中空介孔二氧化锰受到了广泛的关注。MnO2作为TME响应型纳米药物，在酸性TME中降解，与谷胱甘肽（GSH）反应生成Fenton样剂Mn2+，催化肿瘤内H2O2生成·OH，从而驱动化疗过程。这些特性使MnO2成为CDT、NO和IDO1抑制剂联合免疫治疗的非常合适的候选载体。
研究通过将IDO1抑制剂1-MT和NO供体GSNO加载到聚乙二醇修饰的HMnO2 （HMP）上，设计了TME响应纳米药物HMnO2-PEG@1-MT@GSNO纳米粒子（命名为HMP1G NPs）。该方法旨在增强肿瘤对酸性TME的免疫原性，抑制IDO1表达以改善免疫耐受，并重新编程免疫抑制代谢环境以增强抗肿瘤疗效。在免疫原性较差的BRCA动物模型中，HMP1G NPs在特定的酸性TME中被分解，以实现PH触发的肿瘤内按需药物释放。这导致TME中广泛的氧化应激，阻断KYN代谢积累，抑制小鼠4T1原位肿瘤生长和人工转移进展。
研究构建的纳米药物通过以下步骤发挥作用：首先，智能纳米药物响应TME中的H和GSH，生成Mn+2+并释放NO供体GSNO和1-MT，促进Fenton反应相关的CDT。其次，生成的Mn2+催化内源性H2O2生成丰富的·OH，同时触发GSNO分解释放NO。第三，释放的NO不仅与·OH协同诱导肿瘤氧化应激，还与释放的1-MT协同抑制IDO1的表达。这有助于改善代谢性免疫抑制TME，将其重编程为免疫原表型，增强树突状细胞（DC）抗原呈递，激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能，抑制调节性T细胞（Treg）的负调控，并提高1-MT介导的ICB应答率。
在机制上研究发现，在“冷”实体肿瘤中，来源于肿瘤细胞的IDO1的过度表达导致KYN的积累，KYN通过芳烃受体/信号换能器和转录激活因子3 （AhR/STAT3）激活白细胞介素（IL）家族信号，对肿瘤的恶性进展和抗肿瘤免疫抵抗发挥全身性作用。成功构建多功能HMP1G NPs可显著降低IDO1蛋白水平。重要的是，HMP1G不具有由传统IDO1抑制剂驱动的AhR激活的脱靶效应。综上所述，HMP1G纳米颗粒通过AhR/STAT3/IL轴下调肿瘤源性IDO1，改善KYN/TRP代谢失调，有效克服TME中的代谢免疫抑制，逆转冷肿瘤的免疫耐受，使肿瘤细胞对1-MT介导的ICB敏感。研究强调智能纳米系统调节免疫抑制TME的潜力。实验结果表明，这种特异性、有效性和高度生物相容性的纳米平台在癌症治疗中具有临床应用潜力。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405845
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