2023年7月在荷兰首都阿姆斯特丹召开的阿尔茨海默病（AD）国际年会上，美国国立老化研究院-AD协会（NIA-AA）推出了，AD诊断临床标准修订版（草案），2023年10月征集意见后，AD协会工作组对其进行了更新。最新标准在AD诊断方面比2018版迈出了一大步：只要核心一中的6个指标其一阳性，那么就是AD的标记物分期诊断的初始期。核心一中的血浆标记物，由于准确性问题，目前只承认p-tau217和p-tau217/np-tau217。详情我会陆续与大家分享，今天是第二期。
总结一下昨天的内容，2023版新标准是在2018版研究框架基础上，适应技术进步与新药治疗需求，推出的对于研究和临床治疗都适用的新标准。
今天是第二部分内容，我们一起来学习新标准对AD标记物的分类、如何通过核心标记物定性诊断AD及其详细的标记物分期。
表一是AD生物标记物分类，根据新标准AD生物标记物分为三大类：1.AD的核心标记物；2.AD的非特异性标记物，比如N（neurodegeneration，神经元变性）、I（inflammation or immune，炎症或者免疫）；3.非AD共病病理标记物，比如V（vascular brain injury，血管性脑损伤）、S（α突触核蛋白病）。我们重点记第一类：AD的核心标记物。
核心标记物又根据其在生物学诊断和生物标记物分期中的作用不同而被细分为核心一和核心二。与Aβ PET出现阳性时间一致的tau为T1，跟Aβ PET同属于核心一；与tau PET出现阳性时间一致的tau为T2，跟tau PET同属于核心二。用核心一和核心二的概念取代了2018版的生物标记物A和T的概念，避免了哪些tau的病理生理作用类似于生物标记物A，因而应该属于生物标记物A，哪些tau属于生物标记物T之争。
根据新标准，AD的标记物不仅可用于AD生物学诊断、AD标记物分期，还可用于预测预后、监测疗效和鉴别诊断。表二我们重点看AD的生物学诊断。
大家看前面表一标记物分类中的核心一里面的独立的Aβ42没有了，取而代之的分别是脑脊液中的三个混合比：p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、Aβ42/40，血浆中的p-tau217和p-tau217/np-tau217。而血浆中的Aβ42/40、p-tau181和p-tau231因为其准确性与Aβ PET的一致性没有达到90%左右，故新标准在AD定性诊断和分期的标记物中取消了他们。根据新标准核心一中的六个指标（分子影像Aβ PET、血浆p-tau217、p-tau217/np-tau217、脑脊液p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、Aβ42/40）只要其一阳性，就符合AD的生物学诊断。
我们多中心的中国认知下降纵向研究（sino longitudinal study on cognitive decline，SILCODE）队列中的血浆标记物研究数据也证实了，新标准认为血浆标记物中只有p-tau217其准确性与Aβ PET接近90%的结论。我们多中心的数据显示Aβ42/40、p-tau181与Aβ PET阳性率的一致性距离90%相差真的还有点远。
新标准中把AD根据核心标记物进行了详细的标记物分期，用大写的英文字母A、B、C、D代表疾病的严重程度从低到高分别是：初始期、早期、中期和晚期。
根据新标准，只要核心一中的六个指标（分子影像Aβ PET、血浆p-tau217、p-tau217/np-tau217、脑脊液Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42）其一为阳性，那么就符合AD的标记物分期初始期（A期）；加上tau PET只有内侧颞叶局部阳性，那么就符合AD的标记物分期早期（B期）；加上tau PET新皮层中度摄取，那么就符合AD的标记物分期中期（C期）；加上tau PET新皮层高度摄取，那么就符合AD的标记物分期晚期（D期）。
新标准根据核心标记物对AD进行的详细分期，具有开创性的意义。
标记物分期加上症状分期，对于理解疾病性质、判断预后十分重要。
2023版新标准的症状分期，是在2018版基础上额外增加了个0期。只要携带家族性AD的致病基因，那么出生后即为AD的0期。症状分期1-6期因为与2018版的一致，这里我就不展开了（不了解的朋友，可以翻看本号前面的解读文章）。
下面简单总结一下第二部分的内容：通过思维导图把AD标记物分类、诊断与分期串联起来。
根据第二部分的讲解我们不难理解，只要核心一中的六个指标（分子影像Aβ PET、血浆p-tau217、p-tau217/np-tau217、脑脊液Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42）其一为阳性，那么就符合AD的标记物分期A期，此时完全没有临床症状，对应的症状分期就是1期；加上tau PET只有内侧颞叶局部阳性，那么就符合AD的标记物分期B期，此时神经纤维缠结就开始引起神经元变性、坏死，开始的时候只是一个量变的过程，因为我们每个人都有脑与认知储备，大脑具有代偿功能，因此在神经元死亡没有超过50%之前，大脑功能不会失代偿，也就不会出现明显的临床症状。然而，此时脑内有AD意识到人，或者敏感的人会发现自己的记忆力比从前有下降，并且还会为此感到担心。然而全套的神经心理量表检查结果，与同年龄和同等受教育水平人群横向比较，认知功能还正常，或者有下降，但是，很轻微，还没有达到轻度认知功能障碍的程度，就是主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）。对应的症状分期就是2期；如果tau PET是新皮层中度摄取，那么就符合AD的标记物分期C期，此时神经纤维缠结导致的神经元变性、坏死已经超过了50%，脑功能开始失代偿，认知损害达到了轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI），对应对症状分期就是3期；如果tau PET是新皮层高度摄取，那么就符合AD的标记物分期D期，此时脑细胞死亡开始超过80%，认知损害导致日常生活不能自理，就进入了痴呆期。对应症状分期的4-6期，分别是轻度痴呆、中度痴呆和重度痴呆。
更精彩的内容在第三部分：标记物分期与症状分期相结合的综合诊断及其临床应用（敬请期待明日的解读）。
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