阿尔茨海默病诊断标准的演变

学术 2024-07-13 21:01 北京

0.引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）进展缓慢，病情逐渐加重，其痴呆期前几年到几十年^[1-2]，利用生物标记物可显示AD病理特征，这些生物标记物包括脑脊液Aß₄₂，总tau蛋白（total tau, T-tau）和磷酸化tau（phosphorylatedtau, P-tau）蛋白浓度，脑淀粉样蛋白沉积PET（amyloid-PET）和脱氧葡萄糖代谢PET（¹⁸F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose PET, FDG-PET）以及MRI上可见的脑萎缩^[3]。

目前，能够进行修饰性治疗的药物正用于前驱期AD/AD导致的轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）研究，然而此阶段进行性神经元丢失和不可逆转的认知损害已经发生，因此，急需定义前驱期AD之前/AD导致的MCI之前的研究概念，有利于对只有轻微的神经元损害，但有足够功能代偿的目标人群进行研究^[4]。

1.诊断标准的演变

1.1 诊断标准回顾

世界上第一个国际公认的AD诊断标准是1984年国立神经病学与语言障碍、卒中和阿尔茨海默病及相关疾病协会（theNational Institute of Neurological and Communicative disorders andStroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association, NINCDS-ADRDA）发表在Neurology杂志上的NINCDS-ADRDA诊断标准^[5]。它是个被动的诊断标准，对于AD的诊断，首先要诊断的是痴呆，然后逐个排除能够导致痴呆的所有其他疾病之后才能考虑AD可能性大的诊断；而确定诊断是在患者死亡后，尸检发现老年斑和神经元纤维缠结等AD特异性病理改变。

2007年世界工作组（internationalworking group，IWG）在Lancet Neurology发表对NINCDS-ADRDA诊断标准的修订^[6]，首次将生物标记物纳入AD诊断，将AD的诊断由临床病理诊断变为临床生物学诊断，使AD的诊断不再依赖于尸检和痴呆的诊断，并提出AD是一个连续的过程，把痴呆前有症状的MCI阶段也归入AD的诊断。特别强调了情景记忆损害是AD的核心特征，不同于其他以额叶提取功能障碍为主的记忆障碍类型，情景记忆损害的特点是回忆表现差，并且经过提示后亦不能明显改善或达到正常。Dubois等^[6]认为情景记忆改变与海马CA1区容量显著相关。不足之处在于只关注了以遗忘为主要表现的典型AD，对于非典型以及混合型AD尚缺乏详细说明。对生物标记物的诊断价值也无比较。2010年IWG又对AD的几个关键概念进行了更新^[7]，明确指出AD仅指其临床过程，包括痴呆前阶段和痴呆期，通过临床特征加生物标记物诊断，AD病理则为AD尸检中观察到的病理改变，包括老年斑、神经元纤维缠结、神经元脱失、突触脱失和脑淀粉样血管病，两者并不平行，并将临床前期进一步分为无症状的高危状态AD和症状前期AD。

2011年美国国立老化研究院和阿尔茨海默病协会（the NationalInstitute on Aging and the Alzheimer’s Association, NIA-AA）指南将AD分为了3个阶段：AD的临床前阶段^[8]、AD所致MCI阶段^[9]和AD痴呆阶段^[10]。将AD的临床前无症状阶段也纳入了AD，这就将AD的诊断大大地前移了。虽然临床前期的诊断完全依赖于生物标记物，但毕竟为AD诊断赢得了时间，有利于AD药物治疗临床实验被试人群及时期的正确选择。这个诊断标准是AD诊断史上的一次飞跃。

1.2 最新版AD诊断标准

1.2.1 神经心理学检查的发展

2014年IWG再次对AD诊断标准进行了修订（IWG-2）^[11]。海马型记忆障碍仍然是典型AD的核心标准，对于情景记忆的检查是诊断AD所需相关神经心理学检查的重点，如自由与提示选择性回忆测试对AD、MCI以及转化预测都有很好的特异度，广泛用于临床研究；此外还有基于延迟回忆的Rey 听词汇学习任务检查，检查內嗅-边缘皮层功能的DMS48及针对家族性AD基因突变携带者的短期记忆捆绑测试。

1.2.2 生物标记物的改进

IWG-2提出Aβ₁_–₄₂不能单独作为诊断标记物，必须与T-tau或P-tau联合，而NIA-AA标准只强调了Aβ和tau的不同含义，但给予它们了相同的地位；并首次将生物标记物分为诊断标记物和进展标记物，结构MRI和FDG-PET为疾病的进展标记物，可用于预测MCI向AD的转化，同时将致病基因突变纳入诊断标记物^[11]。

脑脊液生物标记物中Aβ_1–42与脑淀粉样蛋白负担成负相关，但特别容易产生偏倚；T-tau直接反映神经元变性的程度；P-tau则反映神经元纤维缠结病理，其中P-tau₁₈₁是鉴别AD与非AD痴呆的最佳指标。脑脊液生物标记物联合使用的优势被数个大型多中心研究所证实：ADNI、DESCRIPA、SBP、DIAN。Aβ₁联合T-tau 或 P-tau在AD诊断中表现出90%~95%的灵敏度和90%的特异度；T-tau/Aβ_1–42 是鉴别AD 与额颞叶痴呆的最佳指标，特异度高达96.6%，但不同实验室之间存在变异^[12-14]。

在所有MRI相关的生物标记物中，内侧颞叶萎缩是前驱期AD进展到AD痴呆的最佳标记物，其中海马萎缩是最突出的标记物，海马萎缩也见于许多其他疾病和正常老人，虽然存在病理证实AD而内侧颞叶没有萎缩的情况，结构MRI仍然是判断疾病进展的最佳指标。相关研究发现在海马萎缩基础上加入其他脑区的萎缩可提高准确率^[15]。amyloid-PET显像剂包括¹¹C-PiB、florbetapir（AV-45）、flutemetamol（¹⁸F-PiB derivative）、florbetaben（AV-1）、AZD469，其中AV-45与尸检的符合率高达96%，但需要有经验的人评估，并明确其在无症状个体中的意义。Tateno等^[16^]对 [18F]florbetapir-PET和sMRI进行了比较，前者可以发现AD早期病理变化，后者是AD晚期严重程度评价较好的标记物。FDG-PET是突触受损的指标，以记忆受损为主要表现的AD患者通常表现为颞顶联合区、楔前叶、扣带回后部低代谢，而以局灶性功能受损为表现的AD患者（语言、视空间等）表现为相应新皮层的低代谢，可用于AD与其它痴呆的鉴别及评估疾病的进展情况。

1.2.3非典型AD的诊断

IWG-2 一大进步就是对非典型AD进行了详细的诊断描述^[11]，6–14%的AD患者为非典型AD。后部皮质变异型AD/后部皮质萎缩中的颞枕叶变异型，主要表现为对于物体、符号、词语和面孔的视觉识别受损。双侧顶叶变异型更常见，为视空间能力显著受损，伴有Gerstmann综合征、肢体失用/忽视。少词变异型AD中的少词型原发进行性失语，为进行性单个词语提取和句子重复障碍，而语义、语法、语言能力正常。额叶变异型AD以行为变异型额颞叶痴呆的表现为特征，包括进行性淡漠、脱抑制、刻板行为、执行功能减退。唐氏综合征变异型AD痴呆多伴早期行为改变、执行功能障碍。大多数后部变异型、少词变异型为典型的AD病理，只有一小部分额叶变异型是AD病理，可以同时伴随非AD病理。

1.3 主观认知下降的定义

IWG-2与NIA-AA都提到了AD痴呆前无症状阶段，实际上这个阶段并非一点症状也没有。人脑有强大的脑储备与认知储备^[8^，17]，在受到AD相关病理侵袭之初，可以没有临床症状，随着损害加重，失代偿的情况会逐渐出现。开始可能不明显，只是主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD），即患者自身认知水平较前下降，但是客观检查却没有达到轻度认知障碍或痴呆的损害标准，并且这种认知下降是持续存在的，与急性事件无关，并非是由于焦虑抑郁，或其他神经、精神系统疾病、代谢性疾病、中毒、药物滥用、感染以及系统性疾病等导致的^[18]。特别是当有了下列叠加特征时，我们就认为是AD临床前期的SCD可能性大：（1）记忆下降为突出体验；（2）起病时间不超过5年；（3）起病年龄大于等于60岁；（4）担忧SCD相关问题；（5）感觉认知比同年龄组其他人表现差；（6）记忆减退得到知情者证实；（7）有ApoE ε4基因型；（8）有AD生物标记物证据。有了上述AD临床前期SCD的研究概念框架，统一了各研究中心对于AD临床前期的概念认识，那么就简化了我们对于AD临床前期的诊断。

2. 其他生物标记物

目前还有许多尚在研究中未纳入诊断标准的生物标记物。有研究表明CSF蛋白组学筛查和分子分析可以增加Aβ₄₂、tau的准确性，尤其是代谢组学，但其缺乏关于小分子在AD发病机制中作用的证据^[19]。血液生物标记物虽然侵袭性小且便宜，但测试结果在不同实验中具有较大变动性^[20]。迟发型AD相关的基因主要为ApoE ε4，与海马体积萎缩，大脑淀粉样变增加以及脑代谢下降均有关^[21]，但EFNS（European Federation of Neurological Societies）指南指出其他痴呆类型痴呆患者中也可见ApoE ε4及其等位基因。虽然已证实MRI相关标记物中内侧颞叶萎缩是最好的MRI标记物^[11]，但不可否认功能MRI、弥散张量成像等也对AD诊断有一定贡献^[22-30]。

3. 总结与展望

半个世纪以来，随着AD临床和病理研究的深入，其诊断标准也发生了显著的变化，新标准取得了重大进步，但也还存在改进的空间。生物标记物在各个实验室之间的变异性是一个亟待解决的问题；诊断标准未提及不同生物标记物结果冲突时的取舍；生物标记物联合应用优于单独使用，但其不同组合间的比较还未明确；已加入诊断标准的生物标记物的检查大都操作复杂，价格昂贵，不适合临床推广，检查方法的改进或经济有效的生物标记物的发现将更有益于临床诊断。为实现早期干预，生物标记物在AD临床前期SCD阶段的具体应用有待发展。在AD发病率逐年上升的情况下，适用于基层医院，有高准确率，可用于早期临床诊断的生物标记物及其联合方案将会为AD患者带来福音。

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首发于2015-4-15

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