韩璎教授最新解读（三）|《修订版阿尔茨海默病诊断与分期标准》

2023年7月在荷兰首都阿姆斯特丹召开的阿尔茨海默病（AD）国际年会上，美国国立老化研究院-AD协会（NIA-AA）推出了，AD诊断临床标准修订版（草案），2023年10月征集意见后，AD协会工作组对其进行了更新。最新标准在AD诊断方面比2018版迈出了一大步：只要核心一中的6个指标其一阳性，那么就符合AD的生物学诊断。核心一中的血浆标记物，由于准确性问题，目前只承认p-tau217和p-tau217/np-tau217。详情我会陆续与大家分享，今天是第三期。

先简单总结一下昨天的内容，昨天介绍了2023版新标准的标记物分类、生物学诊断和分期，是为了今天的内容打基础做铺垫的。

今天将要讲的结合标记物分期与症状分期的综合诊断的临床应用，是新标准最精彩的部分。

表6是整合生物标记物分期与症状分期的综合诊断。横坐标从左到右分别是症状分期0-6，纵坐标从上到下分别是ABCD。记住了，症状分期是靠临床表现结合神经心理量表评估后得到的临床症状严重程度的分期；而标记物分期是根据AD的核心生物标记物损害的严重程度的分期。0期因为没有症状，也没有核心标记物改变，因此不适合进行两者的综合诊断，在这个表格里面用X标注。其余每个小方格里面都是症状分期与标记物分期的综合诊断。比如，1A表示症状分期是1期，标记物分期是A期；3C表示症状分期是3期，标记物分期是C期。

症状分期与标记物分期相结合后的综合诊断的意义，取决于两者之间的关系。总的来说，两者之间的关系无外乎三种，用数学符号表示就是等于、大于或者小于。

我们先来看第一种情况：理想情况下，单纯的AD典型的表现是对角线灰色方格内从1A期-2B期-3C期最后是4-6D期，疾病逐渐加重。这是症状分期与标记物分期彼此匹配的关系，即临床症状分期如果是2期，那么检查AD的核心一标记物一定至少有一个指标是阳性，检查tau PET一定会看到内侧颞叶局部阳性，即标记物分期一定是B期，综合诊断就是AD的2B期；如果临床症状分期是4期，检查AD的核心一标记物一定至少有一个指标阳性，那么检查tau PET一定会看到新皮层高度摄取，即AD的标记物分期D期，综合诊断就是AD的4D期。用这样的诊断，字少信息量大。

左边A图从左到右是AD的生物标记物ABCDNC出现的时间顺序。第一条曲线代表AD核心一标记物中的Aβ PET阳性（A），第二条曲线代表tau PET内侧颞叶局部阳性（B)；第三条曲线代表tau PET新皮层阳性，以中点为界，中点以下是新皮层中度摄取的tau PET阳性（C），中点以上是新皮层高度摄取的tau PET阳性（D），第四条曲线代表神经变性（N），最后一条曲线代表临床症状（C）。A图显示的是理想情况下单纯的AD的标记物出现的时间顺序，即先有A，才有BCD，之后才是N和C。根据2023年AD的事实与数据文章统计，生前诊断为AD的400多患者，死后尸检发现单纯的AD只占3%，15%没有AD病理改变，而高达82%的AD患者至少合并一种非AD共病病理改变。B图显示的就是当合并有非AD共病病理改变的时候，N和C出现的时间就前移了。表现为症状先于标记物出现阳性，即症状分期大于标记物分期，或者简单说就是症状大于标记物。当我们看到检查结果症状大于标记物的时候，就应该想到有合并症，就需要追问病史，完善检查。

症状大于标记物就是此表格对角线上面红色三角形所覆盖的全部区域，比如，2A，就是症状分期大于标记物分期，3A也是，4-6A都是，以后看到这样的综合诊断，就要想到有合并症。

对角线下面红色三角形所覆盖的全部区域，都是症状小于标记物的情况，比如1B，1C，1D，2C，3D都是症状小于标记物。表明有额外的认知储备或者叫认知弹性。

右图所示，高认知弹性者为低风险，比高风险者认知症状出现得晚。以后当我们在临床中看到综合诊断症状小于标记物的时候，就知道了，哇！这个人很厉害，有额外的认知弹性。新标准根据核心标记物对AD进行的标记物分期，结合症状分期的综合诊断，对于临床分析病情，是不是非常有帮助。

好的理论就是用来指导临床实践的。自从新标准推出后，我们就采用新标准对SILCODE队列的病例进行综合诊断与病情分析。

下面与大家分享一例来自SILCODE的病例。一位67岁男性志愿者，受教育16年。2016年11月因为自我感觉记忆力下降，并且为此感到担心入组了我们的AD早期诊断研究项目。全套的神经心理量表检查结果，与同年龄和同等受教育水平人群横向比较，认知功能还正常，属于主观认知下降（SCD）。MMSE=30分，AVLT-H（N5）=4分，Aβ PET阳性，血浆Aβ42/40、p-tau217、NfL和GFAP均为阳性，ApoE4/3型。当时没能做tau PET检查。按理说检查不完善，是不能下诊断的，但是限于当时的技术条件，根据2023年AD诊断与分期标准，AD核心一标记物有两个指标（Aβ PET和p-tau217）都是阳性，那么就符合AD的生物学诊断，同时也就满足了标记物分期A期，加上症状分期是2期，综合诊断就是AD的2A期。这样看症状分期大于标记物分期，提示有合并症吗？该患者67岁，并没有心脑血管疾病等危险因素，也排除了其他可以导致认知下降的疾病，因此合并了非AD共病病理改变的可能性不大。很可能是因为标记物检查不完善，导致的症状大于标记物。如果当时检查了tau PET，那么应该是内侧颞叶局部阳性，即标记物分期B期，综合诊断AD的2B期。

2021年1月随访结果，MMSE=26分，N5=0分，N7=14分，CDR=0.5，仍然没有检查tau PET。那么根据既有检查结果标记物还是A期，症状已经达到了3期，症状与标记物更加不匹配了。这名志愿者应该尽快完善tau PET检查，才能得到准确的临床信息的综合诊断。症状3期，就是轻度认知功能障碍，日常生活完全能够自理，家属并不认为有什么大问题，也没有接受正规治疗。上周患者家属联系我说，感觉患者近几年记忆力下降很快，问我怎么办？我一问，治疗AD的正规经典药物一个没有用，说正在吃DHA，我真是无语啊！我说那赶快来宣武医院复查吧，我们现在可以检查tau PET了，估计他现在很有可能已经进入4期了。应该赶快进行药物治疗，亡羊补牢。但是，家属说还在老家甘肃，要等9月份才能回北京……

下面简单总结一下第三部分的内容：通过思维导图把1.可用于AD诊断的标记物；2.标记物分期；3.症状分期；4.综合诊断的临床应用串联起来。

核心一中的六个指标（分子影像Aβ PET、血浆p-tau217、p-tau217/np-tau217、脑脊液Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42）只要其一为阳性，那么就符合AD的标记物分期A期，此时对应的症状分期就是1期；加上tau PET只有内侧颞叶局部阳性，那么就符合AD的标记物分期B期，到了B期，N才开始阳性，脑功能失代偿之前，只是主观认知下降（SCD），对应的症状分期就是2期；如果tau PET是新皮层中度摄取，那么就符合AD的标记物分期C期，此时脑功能开始失代偿，认知损害就达到了轻度认知功能障碍（MCI），对应对症状分期就是3期；如果tau PET是新皮层高度摄取，那么就符合AD的标记物分期D期，此时认知损害导致日常生活不能自理，就进入了痴呆期。轻度痴呆、中度痴呆和重度痴呆对应的症状分期分别是4期、5期和6期。

最后是综合诊断的临床应用，也是最实用的部分。当综合诊断症状等于标记物的时候，就是1A、2B、3C和4-6D，表明是纯AD；当症状大于标记物的时候，就表明有合并症；当症状小于标记物的时候，表明有额外的认知弹性。看了这个思维导图后，对于AD的综合诊断及其临床应用是不是就一目了然了？（未完待续）