天价CAR-T如何用得安心？首个官方指南破局，改写胃癌、肝癌、血癌等治疗命运，肿瘤缩小超90%

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该《指南》首次提出将CAR-T产品使用质量管理，纳入统一的医疗机构药品管理体系，由专员负责对细胞治疗项目的各环节进行监督，院内其他部门协同配合，有效保障患者使用药品的质量安全和可追溯；同时对CAR-T药品使用的各个环节做出了明确规定，包括药品定购/采购、场所、交付与验收等全流程进行监管，以保障患者用上放心药。

▲截图源自“上海药监局官网”

就在今年5月，全球首位接受CAR-T细胞治疗的白血病患儿——艾米莉·怀特海德（Emily Whitehead），如期更新了动态，到今年为止她已无癌生存12年！

12年前（2010年），年仅5岁的艾米莉（Emily）确诊为急性淋巴细胞白血病（ALL），虽经两年的间歇性化疗，但病情仍持续进展，由于癌细胞急剧扩散，她无法接受骨髓移植治疗，当时已经没有适合她的治疗方法了，医生甚至无奈地建议父母将小Emily带回家中，接受临终关怀。

但她父母却不愿意放弃治疗，好在天无绝人之路，当时费城儿童医院刚刚获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，即将启动一种新型细胞疗法——CAR-T的临床试验。经过详细评估后，艾米莉得以成功入组接受CAR-T细胞回输治疗。并最终在治疗23天后，艾米莉的癌症已完全消失，她实现了“临床治愈”，并创造了无癌生存12年的奇迹！艾米莉的成功抗癌经历，让CAR-T疗法一战成名，再次燃起了人类攻克肿瘤的决心！

▲Emily往年打卡照

值得欣慰的是，在艾米莉治疗5年后，全球首款CAR-T细胞产品-Kymriah，正式获得美国FDA批准，至此彻底改变了癌症治疗的格局！

如今，CAR-T细胞疗法已成为癌症免疫治疗大军中的重要一员。截至2023年，全球免疫细胞的临床研究项目已超2000项（ClinicalTrials.gov），其中CAR-T疗法占据了半壁江山。

CAR-T疗法的卓越疗效，更是吸引了各国都纷纷加入研发大军中。值得骄傲的是，我国的CAR-T发展已进入“百家争鸣”的局面，据丁香园Insight数据库统计，目前国内共有驯鹿医疗、科济生物、复星凯特、传奇生物等24家企业布局CAR-T疗法，相继开展CAR-T治疗血液肿瘤、实体瘤的多项临床试验，并有幸运患者获得完全缓解！

嵌合抗原受体T细胞（即CAR-T细胞）疗法，是从癌症患者的血液中，采集外周血单个核细胞，然后通过特定的技术手段，将其中的T细胞分离出来。这些T细胞是人体免疫系统中的重要组成部分，具有识别和攻击病原体及异常细胞的能力。

之后再利用基因转导技术，对T细胞进行改造，在T细胞上安装一个名为“CAR”的“导航头”，使其能够精准地识别肿瘤细胞表面的特定抗原，回输到患者体内后，就像“导弹”一样准确地命中目标，而对正常细胞的损伤较小，最终达到肿瘤治疗的目的。

由于CAR-T细胞是以患者自身的T细胞为基础进行改造，因此每个患者的CAR-T细胞都是独一无二的，更能适应患者个体的肿瘤特征和免疫系统状态，提高了治疗的针对性和有效性。

截至目前，全球已有13款CAR-T细胞产品获批上市（详见下表）！

当扩增到足够数量的CAR-T 细胞，回输到患者体内后，就像一群经过特殊训练的“杀手”，在患者体内的血液循环中不断循环，寻找并识别表达相应抗原的肿瘤细胞，并高效地杀伤肿瘤细胞，使患者的病情得到显著缓解，同时减少了传统化疗对正常造血细胞的损害，降低了副作用的发生。CAR-T疗法已在多项临床研究中，展现出了巨大的潜力，部分患者在治疗后肿瘤完全消失或长期处于缓解状态，生存率得到明显提高。

转移性胃癌患者，特别是印戒/弥漫性组织亚型患者，由于消化功能紊乱，会出现严重的合并症，大多数患者由于疾病负担和有限的口服热量摄入而出现恶病质，需要进行肠内营养或全胃肠外营养（TPN）。雪上加霜的是，由于深部组织侵袭和腹膜渗透，许多胃癌（GC）无法切除；而且可用的有效化疗治疗方案很少，很多患者对所有标准治疗均有耐药性。

不过CT041的出现为胃癌患者带来了新的曙光，这是一种针对CLDN18.2（一种高选择性细胞表面分子，在正常胃组织中表达有限，但在原发性胃癌及其转移灶中的表达明显较高）的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞，可用于胃癌的治疗。

在CT041的1b期临床研究（NCT04404595）中，一位患有弥漫性转移性胃癌的患者，在接受CT041CAR-T细胞治疗后，靶病变完全缓解。该患者（患者1）确诊为转移性、低分化印戒细胞癌，并出现胃壁增厚和腹水症状，既往接受过四种全身治疗（包括5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂联合曲妥珠单抗、帕博利珠单抗等）、多次细胞减灭手术联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）后，病情出现进展，转移部位包括沿膀胱顶、腹膜壁的两个腹膜结节。在确定CLDN18.2阳性后，该患者入组接受了两次CT041回输治疗。

1、在第一次CT041输注后：肿瘤ctDNA（即循环肿瘤细胞DNA检查，通常用于某些癌症的早期诊断）迅速减少，但仍为阳性。基线时观察到的两个腹膜靶病变，在CT041输注后显著减少（详见下图，顶部）。患者腹胀改善、左中腹部包裹性腹水减少（详见下图，底部）。最终在治疗第4周时，根据RECIST（实体肿瘤反应评估标准）V.1.1，该患者获得部分缓解（PR）。且在第一次CT041输注后8个月，病情持续处于完全缓解状态。

2、在第二次CT041输注后：为深化肿瘤反应，在第12~16周进行第二次CT041输注，该患者在第二次输注后4周，放射学靶病变达到完全缓解（CR），脾周结节和胃壁增厚完全消退。仅观察到微量非目标腹水。除此之外，ctDNA转为阴性，且无分子残留疾病（MRD）。

▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

我国研究团队开发了一种针对GPC3的G3-CAR-ori2细胞疗法，与传统的CAR-T 相比，该疗法使细胞增殖和持久性显著改善，从而提供了体外和体内的长期疗效，并有可能提高临床环境中的活性。

ASCO大会报道了一项“应用G3-CAR-ori2细胞，治疗难治性或复发性肝细胞癌（HCC）”的 临床研究（ChiCTR1900028121）结果。本次共入组10例年龄在18-70 岁之间的GPC3阳性肝细胞癌患者，对复发或对标准疗法有抵抗，入组接受G3-CAR-Ori2单次输注给药。

结果显示：在7名可评估疗效的患者者中，获得的最佳反应为3例患者达到部分缓解（PR），2例达到病情稳定（SD），其中一例部分缓解（PR）的患者，缓解持续时间超过4个月（详见下图）。

▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

值得一提的是，其中一例确诊为弥漫性浸润性病变的患者（患者2），经CAR-T治疗后，肿瘤大幅缩小，且甲胎蛋白骤降！

1、肿瘤病灶缩小超90%：该患者基线时最大肿块直径为133mm。注射CAR-T细胞后第28天，肿瘤缩小至9mm，肿瘤大幅缩小了90%以上！在治疗第88天，复查MRI显示，肿瘤几乎完全消失（详见下图）。

▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

2、甲胎蛋白（AFP）大幅下降：血清AFP水平从>80000，骤降至1149ng/ml（CAR-T治疗后第28天）、746.7 ng/ml（治疗第88天）（详见下图）。

▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

急性髓细胞白血病（AML）表现为骨髓内异常髓细胞快速生长，并损害健康血细胞的生成，约10%~20%的AML患者会存在髓外浸润病灶（EMD），这类患者通常预后较差。

而近年中国进行的一项“应用CLL1 CAR-T细胞，治疗AML的临床研究”达到了预期的良好疗效，为这类患者带来了新的希望！本次共入组47例急性髓细胞白血病（AML）患者，包括单纯骨髓浸润（27例）、骨髓浸润及髓外浸润（EMD，20例），这些患者既往接受过平均4线治疗（范围：2~13），入组接受CLL1 CAR-T细胞治疗。

结果显示：全部入组的47例患者中，35例获得完全缓解（CR），完全缓解（CR）率高达74.5%！患者中位总生存期（OS）长达466天，中位无进展生存期（PFS）长达282天！

值得一提的是，其中一位44岁的女性患者，在CLL1 CAR-T细胞治疗前，髓外代谢肿瘤体积（MTV）达到30.35cm。而CAR-T治疗35天后，髓外肿瘤灶几乎被根除，达到完全代谢反应（CMR）（详见下图）。

▼该患者在CLL1 CAR-T细胞治疗前后，PET-CT对比图

CAR-T细胞疗法经过数十年的发展，已成为肿瘤治疗领域的新兴支柱，作为肿瘤免疫细胞疗法中的佼佼者，在治疗血液肿瘤方面的成绩有目共睹。如今CAR-T技术也已发展到了第五代，国内外相继有13款产品获批上市。CAR-T疗法的出现打破了传统的肿瘤治疗模式，肿瘤免疫疗法也成为了继手术、放化疗后的第四类肿瘤治疗方法。期待其在血液肿瘤和实体瘤的治疗领域，能取得更大的突破，造福更多的癌症患者！

不过CAR-T疗法虽好，但它并非万能神药，虽然确有部分完全患者通过该疗法逆天改命，但CAR-T疗法在实体瘤应用方面靶点的局限、治疗费用昂贵、制造时间长等局限性，也在一定程度上限制了其应用，现阶段该疗法通常被用于标准治疗（包括手术、放化疗、PD-1治疗、靶向药治疗等）失败的复发难治性肿瘤患者身上，大家要理性看待。

想明确自身靶点或寻求CAR-T、CAR-NK等新型疗法帮助的患者，可将完整的病理报告、治疗经历等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估，或申请国外内抗癌专家会诊。