科研“摆烂”新指南，临床+基础的完美整合！药物再利用+分子对接，一丁点实验不做也能发7分+！医学人快上车~

学术 2024-10-05 19:00 安徽

哈喽大家好，小云又带着惊喜走来了！在这生信领域的浩瀚海洋中，新的研究方向也层出不穷，引得生信人竞折腰！今天大家请跟紧小云的步伐，我们一起来品鉴一篇创新十足且简约的生信文章。要说小云为啥这么喜爱它呢？

因为此篇是发表于《Comput Biol Med》期刊的研究论文，该研究以慢性炎症性疾病酒渣鼻为主要的研究方向，利用生物信息学平台来识别治疗的关键靶点，并通过计算工具探索药物-蛋白质结合模式，以找到一种有效的药物。一丁点实验不做也照样发7分+，这些亮点简直功不可没~（PS：条条大路通罗马，SCI亦如此！宝子们只要熟悉综合掌握生信分析技术，再跟着小云灵光乍现个新idea，一点实验不做也照常发一区嘻嘻！）

1. 选题新颖：该研究选用药物重新定位的研究方向，利用现有药物进行新型治疗应用，提供了一种快速且高效益的新药研究方案。

2. 结果可靠：本研究结合转录组学、分子对接、主成分分析等生信分析技术与方法，提供了有关药物与这些蛋白质之间分子相互作用的重要信息，确保了药物发现和开发的系统策略的可靠性。

3. 临床意义非凡：这种创新方法扩大了治疗前景，并提供了见解，可能导致这种皮肤病的处理和治疗方式发生变革性变化，从而为新药的设计做出重大贡献。

PS：药物再利用作为药物研发新的战略目标，其市场及科研应用领域广泛！并且还可以综合生信平台进行分析研究，全程0实验，只要换个疾病或药物即可轻松复现SCI！这么好的机会，想“躺平”宝子们怎么能错过呢？各位天命人快来滴滴小云吧~

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题目：酒渣鼻病的药物重新定位：生物TARGET鉴定、分子对接、药效团图谱和分子动力学分析

杂志：Comput Biol Med

影响因子：IF =7.0

发表时间：2024年8月20日

研究背景

酒渣鼻是一种慢性皮肤病，由于对其发病机制的了解不全面，目前缺乏明确的治疗方法，其主要障碍在于了解其病因和所用不同药物的作用方式。因此本研究旨在通过采用药物重新定位来阐明这些方面的作用，从而找到一种有效的药物。

研究思路

本研究首先进行了转录组学分析，将患有不同类型酒渣鼻的个体的样本与来自健康对照的样本进行比较，以确定在这种疾病中失调的基因。随后通过了分子对接和分子动力学研究，帮助确定潜在的候选药物并阐明与参与酒渣鼻发病机制的蛋白质的相互作用。最后根据传统和非传统药物的分析，采用计算工具进行合理的药物设计。

数据来源

本研究的转录组中使用的是微阵列基因表达数据集（GSE65914）；研究样本来自19名酒渣鼻患者，使用了GEO2R在线工具以评估差异基因表达（DGE）；使用了Drug Bank存储库，用于选择药物重新定位测试的化合物。

研究结果

1. 与酒渣鼻相关的转录组结果分析

研究表明在22,184个基因中，红斑细血管扩张型（ETR）、丘疹脓疱性（PPR）和藻类（PhR）中分别有的7524、6850、7944个基因表现出差异表达（图1）。其中1616个基因涵盖在这三种之中。随后失调基因进行功能分析，结果发现SKAP2、S100A7A和DEFB4B/DEFB4A参与酒渣鼻相关的生物过程。这也表明SKAP2和S100A7A成为可能更有前途的治疗靶点。

图1. 与酒渣鼻相关的转录组学变化

2. SKAP2和S100A7A的致病作用

本研究揭示了SKAP2和S100A7A的mRNA水平与各种癌症类型之间存在关联，在乳腺癌、胃癌以及骨髓瘤中，与高表达水平的患者相比，SKAP2的mRNA表达低的患者的生存率明显较差。此外在卵巢癌、胃癌和结肠癌患者中，与低表达水平的患者相比，S100A7A的mRNA水平升高与较差的生存结果相关。这表明这些基因的失调可能导致各种炎症和免疫疾病的进展，从而导致负面结果。

图2. 生存分析图结果

3. SKAP2和S100A7A网络分析

本研究使用STRING工具为SKAP2和S100A7A构建了蛋白质-蛋白质相互作用网络（图3A-B）。相互作用结果表明SKAP2和S100A7A可能参与酒渣鼻的发病机制，特别是通过它们对炎症途径的影响。

图3. SKAP2和S100A7A的相互作用组网络

4. 分子对接的建模和研究

随后分子建模和对接分析探讨了SKAP2与结合亲和力最好的S100A7A蛋白和药物之间的相互作用模式。结果表明这些药物表现出与SKAP2蛋白产生非疏水相互作用的不同能力。对SKAP2具有最高亲和力的复合物有利于形成疏水和非疏水相互作用，例如氢键、π离子和π卤素。

图4. 药物之间形成的配体-蛋白质复合物

5. 绘制药效团特性

采用药效特性模型对靶向蛋白SKAP2和S100A7A的药物重新定位。结果观察到与SKAP2蛋白结合具有高亲和力的药物（异维甲酸等）的共同特征时，药效团模型表明对高度疏水区域有显著偏好。该模型概述了三个不同的高度疏水区域，在图5B中发现与分子对接获得的结果相关，强调了这些相互作用在破坏对S100A7A蛋白激活至关重要的钙依赖性结构域之间的二聚化过程中的作用。

图5. 蛋白质的共享药效特性模型

6. 分子动力学结果分析

结果显示确定了在与SKAP2和S100A7A蛋白形成复合物过程中稳定药物的不同结合模式和特定结构要求。分析的复合物表现出比未结合蛋白更低的RMSD值，表明在竞争性抑制过程中具有热力学优势。这表明当这些蛋白质与测试药物形成复合物时，与它们的自然状态相比，它们会发生能量转移和结构稳定。

图6. 分子动力学模拟显示蛋白质SKAP2的行为

7. 主成分分析

随后PCA分析证实了RMSD分析的结果。SKAP2-异维甲酸和SKAP2-匹伐他汀复合物在PC1和PC5之间的分散性显著降低，这共同解释了系统50%以上的变异性。匹伐他汀-SKAP2复合物（蓝色，图8A-B）的分散度最低，表明结合相互作用更稳定。同样洛伐他汀和氯菊酯的S100A7A复合物主要在PC1和PC5中的分散性降低（图8C-D）。这些发现表明，异维A酸、匹伐他汀、洛伐他汀和氯菊酯有助于稳定SKAP2和S100A7A蛋白，从而可能影响它们在生物学环境中的功能行为和相互作用。

图7. 蛋白质轨迹的主成分分析（PCA）

自由能景观（FEL）分析结果显示对于SKAP2蛋白，蛋白质与药物（异维甲酸和匹伐他汀）之间形成的氢键和离子相互作用，有助于能量最小化过程和药物-蛋白质复合物的稳定化。相比之下在S100A7A配合物中，疏水相互作用或疏水口袋的形成对配合物的结合能和稳定性有重大影响。研究结果强调了更稳定的相互作用谱，这有助于推进治疗酒渣鼻的靶向药物的开发。

图9. 复合物的自由能景观分析

8. 自由能的计算（MM/PBSA）

MMPBSA分析允许将必需氨基酸鉴定为所研究的药物蛋白复合物自由能中的成分。对于SKAP2蛋白氨基酸LYS116和ARG131负责π键和氢键相互作用。对于S100A7A蛋白氨基酸MET18、LEU81和LEU84负责疏水相互作用，确定它们对于设计这些蛋白质的新调节因子至关重要。

图10. 复合物自由能的分解分析

文章总结

本研究已确定SKAP2和S100A7A蛋白是有前途的靶标，因为它们在涉及其发病机制中炎症过程加剧的各种疾病中发挥着重要作用，异维A酸和洛伐他汀分别被确定为SKAP2和S100A7A蛋白的潜在调节剂。这一发现为开发新的治疗方法提供了一个有价值的框架。怎么样，这篇文章可以算是临床科研者复现的“爽文模板”了吧？一丁点实验不做也能拿到一区SCI，搁谁谁不迷糊！如果你也心动了，那就不要犹豫了，快来滴滴小云领取你的专属idea吧~

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参考资料：

[1] Barraza GA, Castro-Guijarro AC, de la Fuente Hoffmann V, Bolívar Ávila SJ, Flamini MI, Sanchez AM. Drug repositioning for rosacea disease: Biological TARGET identification, molecular docking, pharmacophore mapping, and molecular dynamics analysis. Comput Biol Med. 2024 Aug 20;181:108988.

doi: 10.1016/ j.compbiomed. 2024.108988. Epub ahead of print. PMID: 39168013.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwNjE0MDY3MQ==&mid=2650806828&idx=1&sn=7599939fb1484c9a9ce39119ba6a5218

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