抗血小板治疗方案的个体化策略正在平衡出血与缺血风险上展现新前景，为患者带来更安全、精准的抗栓管理选择
无论何种治疗策略，抗血小板药物都是冠心病二级预防的基石。双联抗血小板治疗（DAPT）已成为急性冠脉综合征（ACS）或经皮冠状动脉介入术（PCI）术后患者的标准疗法，并获得国内外权威指南的一致推荐[1，2]。然而，DAPT治疗在带来降低缺血风险的同时，也不可避免地增加了出血风险。如何平衡出血与缺血风险，使治疗更为个体化，成为临床实践中的重大挑战。在实际应用中，DAPT的药物选择和持续疗程需要根据患者的具体情况进行调整，以达到最佳效果。医学界特邀中国医学科学院北京协和医学院药物研究所吕晓希教授从药学角度解读DAPT个体化策略的最新进展以及自己的思考和经验。
精准抗栓：抗血小板治疗机制深度解读与方案制定
随着对血小板功能机制理解的深入，理想的抗血小板药物应选择性地抑制血栓形成，且基本不干扰必要的止血机制。在这一背景下，吕晓希教授从血栓形成的原理和抗血小板药物代谢特点出发，深入探讨了DAPT决策的底层逻辑。
吕晓希教授介绍，血小板在血栓形成中，尤其是在动脉血栓和微血管血栓的形成中，起着核心作用。血管内皮损伤后，血小板迅速黏附在暴露的胶原表面，释放二磷酸腺苷（ADP）和血栓素A2（TXA2）进一步促进血小板聚集和活化，最终形成血栓。既往研究表明，阿司匹林通过抑制TXA2的合成有效降低血栓事件的发生。然而，仅使用阿司匹林时，血栓事件的发生率依然较高。为了提高抗血小板治疗的效果，逐渐采用了阿司匹林与P2Y12受体抑制剂联合应用的治疗策略。
尽管不同P2Y12受体抑制剂的抗血小板机制相似，但由于药物的化学结构、代谢途径、受体结合的部位等方面的差异，其药代动力学和药效学特点不同，从而在抗栓强度和临床获益上表现各异。例如，氯吡格雷是前体药物，其抗血小板作用依赖于CYP450酶的代谢。而新一代的普拉格雷和替格瑞洛则在代谢上有所简化，普拉格雷仅需一步代谢即可转化为活性代谢产物，快速发挥抗血小板作用；替格瑞洛作为活性药物直接作用，不受CYP2C19基因型的影响，且具有更快速、充分且一致的抗血小板效果。在2009年PLATO研究公布以来的近20年，没有更强的抗血小板药物上市，目前国内能够应用到的抗血小板效果最充分的药物就是替格瑞洛。
值得注意的是，尽管DAPT在大多数患者中取得了良好的治疗效果，但仍需根据患者个体特征进行调整。氯吡格雷的代谢依赖于CYP2C19酶，不同基因型的个体会影响药物的代谢效率，导致血小板反应性差异及缺血性事件风险的增加。因此，了解并根据CYP2C19基因型调整氯吡格雷的剂量或选择其他药物，可以显著减少不良心血管事件的发生。对于不受基因型影响的替格瑞洛，作为活性药物，它在所有基因型患者中均能提供稳定的抗血小板效果[4]。
简化抗栓：P2Y12受体抑制剂单抗治疗的探索与展望
随着介入器械的改进、介入技术的提高以及新型P2Y12受体抑制剂的广泛应用，PCI术后的缺血风险已得到很好的控制，而安全性愈来愈受到关注，因此如何通过调整药物组合、剂量及治疗时长来降低出血风险成为大家关注的焦点。吕晓希教授对此分享了PCI术后患者早期降阶为单药P2Y12受体抑制剂治疗的理论基础和临床研究。
吕晓希教授表示，早期的探索集中在阿司匹林剂量的降低，由于阿司匹林100mg以上才会产生抗血小板作用，但是它所带来的胃肠道的出血风险的阈值大概是在 30mg。因此，很难通过减少阿司匹林的剂量来平衡出血/缺血风险。从药学角度来看，P2Y12受体信号通路能够大程度上替代阿司匹林TXA2信号通路，单用替格瑞洛对血小板的抑制效果并不劣于阿司匹林联合替格瑞洛。考虑到阿司匹林存在胃肠道出血等副作用，PCI术后双联抗血小板治疗是否能改为单药治疗？即在使用一段时间DAPT后，过渡到单一抗血小板药物治疗，在保持抗栓效力的同时，进一步降低出血风险。
随着P2Y12受体抑制剂单药治疗的基础医学研究越发丰富，也有临床研究探索了P2Y12受体抑制剂单药治疗的可行性和安全性，改变了既往循证的一些观点。GLOBAL LEADERS研究[7]首次尝试在PCI患者术后1个月停用阿司匹林，仅使用替格瑞洛进行单药治疗。研究结果显示，单用替格瑞洛的治疗效果与传统的DAPT方案相当。这一突破性发现表明，在不增加缺血事件的前提下，P2Y12受体抑制剂单药治疗可以减少出血风险，提升治疗安全性。而TWILIGHT研究[6]则进一步探讨了替格瑞洛单药治疗与DAPT的差异。该研究发现3个月后单用替格瑞洛治疗的抗血栓形成能力与替格瑞洛联合阿司匹林治疗的体外血栓形成能力相似。更为重要的是，在TWILIGHT研究当中，单用替格瑞洛组的缺血风险比替格瑞洛联合阿司匹林治疗组要低。究其原因，不是单药抗血小板的抗栓作用比双抗要高，而是因为单药治疗减少了出血所导致的停药风险，减少出血就能减少停药，减少停药就增加了抗栓的保护。
最后，吕晓希教授强调，无论从循证医学证据，还是从基础医学角度，缩短DAPT疗程后过渡到P2Y12受体抑制剂单药治疗能够解决患者很多之前未被满足的治疗需求，相信未来还会有一些优化的空间，比如药物的剂量、药物种类的选择以及双抗换成单抗的时间切点。目前指南已经明确提出ACS患者缩短DAPT疗程、早期启动单药治疗，应优先选择P2Y12受体抑制剂而不是阿司匹林[1，2]。而在P2Y12受体抑制剂的选择上，尽管指南没有明确的推荐种类，但是参考其引用的研究结果，可以明确应首选新型P2Y12受体抑制剂。
总结
随着更多临床数据的积累，短期DAPT后换成P2Y12受体抑制剂单药治疗的适应症和具体方案将进一步明确，并为不同患者群体提供精准化的治疗选择，而替格瑞洛单药治疗的血小板聚集抑制率与替格瑞洛联合阿司匹林的抑制率相似。基于药代动力学和药效学研究，在高出血风险的ACS患者中，短期DAPT后替格瑞洛单药治疗可能提供更加安全、有效的治疗方案。
吕晓希 教授
中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所临床药理课题组副研究员，研究生导师，呼吸和共病全国重点实验室成员
从事非感染型慢性炎性疾病发病机制研究及创新药物研发。负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目。在Immunity，Nat Commun，Cancer Cell， Autophagy，APSB，STTT等杂志发表SCI论文三十余篇，申请国家专利十余项。研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖二等奖、北京市高校教学二等奖
APSB、药学学报青年编委
中国民族卫生协会重症代谢疾病分会常委
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会委员
中国药理学会抗炎与免疫药理专委会青年委员
参考文献：
[1].中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南（2024）.中华心血管病杂志，2024,52(6):615-646.
[2].Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes[J]. Eur Heart J, 2023, 44(38):3720-3826.
[3].中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,中华医学会心血管病学分会介入学组,中华心血管病杂志编辑委员会. 替格瑞洛临床应用中国专家共识[J]. 中华心血管病杂志,2016,44(2):112-120
[4].世界华人检验与病理医师协会,中国医师协会检验医师分会心血管检验医学专业委员会. 血小板功能检测在急性冠脉综合征患者抗血小板治疗中的应用专家共识[J]. 中华医学杂志,2018,98(22):1743-1751.
[5].Teng R, Maya J, Butler K. Evaluation of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of ticagrelor co-administered with aspirin in healthy volunteers. Platelets. 2013;24(8):615-24.
[6].Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):2032-2042.
[7].Vranckx P, Valgimigli M, Jüni P, et al. GLOBAL LEADERS Investigators. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet 2018;392:940-9.
长按识别二维码
精彩资讯等你来
