研究进展：维果酸受体相关的孤儿受体γ（RORγ）是一种核激素受体，能够调节昼夜节律以及免疫系统，并已经成为治疗自身免疫性疾病的实验药物靶点，可以防止新生的T细胞分化为TH17细胞以减少慢性炎症。目前，RORγ仍未被应用于光药理研究。尽管淋巴细胞中的RORγ水平很高，但其在多种组织中广泛表达，低剂量RORγ药物的局部应用也会出现全身性的不良反应，导致反RORγ激动剂在临床试验中的磨损。研究人员通过引入偶氮苯光开关构建光依赖性的RORγ反向激动剂，由此获得的光开关探针具有显著的靶向效力以及对相关靶外受体的极好选择性，这可以用于信号传导和炎症疾病中RORγ作用的空间和动态复杂性的研究。解决方案：以一种具有选择性的RORγ反向激动剂biaryl SR2211（图1A）作为起点，其特征是六氟异丙基苯基环牢固地固定在“中心”芳基环附近，该芳基环可以承受更宽的取代基范围，并且通常具有极性尾部。基于此，作者制备了一类可光异构的偶氮苯开关，改变其取代基为H、F或Me并重新定向极性尾部。然而，它们的E/Z活性差异较小，这使得它们不能用作光开关工具化合物。于是，作者在重新定向极性尾部的基础上，将对（乙基磺酰基）苯乙酰胺定位在MROR1-4中的偶氮苯的间位或邻位（图1B、C）。利用荧光监测，作者发现其原位E→Z光开关随时间的推移会影响HEK293T细胞中RORγ调节的基因表达。作者将这种高质量的化学探针应用于脂肪细胞衍生的间充质干细胞（ASCs），发现300 nM的MROR1能够有效地抵消这种诱导的脂肪形成，且在365 nm脉冲下能够减少40%的脂肪形成，但在黑暗中不活跃(图4A-C)。![]()
图1：（A）RORγ反向激动剂biaryl SR2211结构示意图；（B、C） MROR10-13的结构示意图。
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图2：通过RORγ调节光控制脂肪细胞中基因表达的示意图。
结论：作者设想并合成了一种可光切换的RORγ逆激动剂MROR，该光开关探针通过在MROR1-4中的偶氮苯的间位或邻位连接对(乙基磺酰基)苯乙酰胺，以扩大其E/Z活性差异，具有显著的靶向效力以及对相关靶外受体的极好选择性，将首次实现对关键生物钟和免疫调节因子RORγ的时空分辨率的控制。该探针未来将应用于研究更多类似药物的化合物，如用于交换等阻但代谢抵抗的C=C基杂二苯乙烯来的光开关，并有助于测试代谢和自身免疫性疾病模型中局部靶向RORγ调节的治疗。参考文献：Seshold O.T.et al.A High-Quality Photoswitchable Probe that Selectively and Potently Regulates the Transcription Factor RORγ. Angew. Chem. Int. Ed. 2024. DOI:10.1002/anie.202410139.
